第四节 Na泵与临床.ppt

第四节 Na＋泵与临床;一、Na+泵的结构 与功能;Na+ -K+泵分子是由两个α亚单位和一个或两个β亚单位所组成。α亚单位较大，其两端分别露出细胞膜的外表面和内表面，其内侧端具有一个催化ATP的位点和3个与Na+结合的位点，外侧端由2个与K+结合的位点，通常转运Na+、K+比为3：2。; 所有活的细胞膜上都普遍存在钠钾（Na+-K+）泵的结构，简称钠（Na+）泵，其作用是在耗能的情况下逆离子浓度将细胞内的Na+移出膜外，同时将细胞外的K+移入膜内，因而保持膜内高K+和膜外高Na+的不均匀分布。Na+泵正常活动是维持细胞兴奋性、功能、代谢与形态正常化的重要条件。它的活动异常与多种疾病有关。不仅如此，它还与临床用药（如强心药）有关。;二、Na+泵活性的调节物质; 地高辛广泛用于心脏病治疗，但治疗的效果不佳。其原因：①对强心苷耐受性差的病人服用地高辛或地高辛与某些口服药物合用时，能发生地高辛中毒。强心苷耐受性差与下列因素有关：高龄、急性心肌梗死、缺氧、镁缺乏、肾功能不全、高钙、低钾、甲状腺功能低下等。地高辛与口服药物如奎尼丁、维拉帕米和环胞素合用时，这些药物可以抑制地高辛从肾脏排泄，其结果会导致地高辛聚积中毒。地高辛中毒也可因胞内高Ca2+所致。 ②由于药物监测方法不完善，不能准确反映血清中的地高辛浓度，因而误导了临床用药剂量与方案。 ③某些病例其钠泵α亚基与地高辛及其他强心苷的亲和力具有种属及异构体的差异，此所谓异构调节。;三、Na+泵与疾病; 高血压病的主要病理基础之一是总外周阻力增加，是由于血管平滑肌细胞内的Ca2+浓度增加所导致的收缩张力增加。有关细胞内Ca2+增加原因，比较一致的看法是：摄入过多的钠和肾脏排钠减少，以致血容量增加，刺激下丘脑释放钠泵抑制因子，因其结构与洋地黄相似并具有交叉免疫活性，故称为EDLF。该因子能抑制钠泵并增加血管平滑肌细胞对钙的摄取及增加对缩血管物质的反应性。另外，肾上腺素能神经末梢突触前膜去甲肾上腺素的再摄取也是钠泵依赖性的，EDLF可以通过这一机制来抑制去甲肾上腺素的再摄取，以致去甲肾上腺素聚积，作用与血管平滑肌细胞，使之收缩张力增加，使血压升高。; 很多研究已证明高血压病患者钠泵活性降低，且发现高血压病患者的钠泵活性也降低，提示高血压的高度遗传倾向。 此外，高血压病人常同时有肥胖、高脂血症、高胰岛素血症及胰岛素抵抗。钠泵对胰岛素敏感，当发生胰岛素抵抗时，动脉壁平滑肌细胞上的钠泵活性降低，细胞内Na+、Ca2+增加，使血管壁对升压物质的反应性增加。胰岛素也可以调节细胞膜上Ca2+-ATP酶的活性，以维持[Ca2+]i的最适水平；而在胰岛素抵抗时，这种调节降低或消失，使[Ca2+]i增加，导致周围血管张力增加，血压升高。当然也有报道高血压病人钠泵活性升高者，认为这是血压升高时机体发生的一种代偿机制。;(二)Na+泵与心力衰竭;心衰形成机制; 心脏负荷增加和发生心力衰竭时，常常发生代偿性肥大，而微血管数目不能相应增加，冠脉开口及大小分支不能相应扩张，均可使心脏供血减少，营养物质供应相对不足，导致能量供应缺乏。ATP不仅是推动心脏收缩的动力，也是维持钠泵活性所必需。心力衰竭时ATP不足使钠泵活性降低，而后者又可以影响ATP的分解，能量供应进一步减少，加重心力衰竭的进展。在充血性心衰时，钠泵活性明显降低，同时伴有EDLF增加，细胞内K+、Mg2+降低，Na+、Ca2+增加。 ; 早期心衰有三分之一的病人是单纯性舒张功能不全(舒张性心力衰竭)，而引起舒张功能障碍的重要原因可能是细胞内Ca2+超负荷，这也可能与钠泵抑制有关。充血性心力衰竭病人不仅心肌的钠泵活性降低，骨骼肌细胞钠泵活性也下降。由于钠泵活性降低，使Na+跨膜梯度下降，于是Na+-Ca2+交换与Na+-H+交换亦随之减少，因而使细胞内Ca2+、H+积聚，细胞内pH降低，出现心力衰竭的早期疲劳现象，心衰病人突出特征之一是运动耐量减低，心力储备降低。而在药物治疗血液动力学改善之后，运动耐量仍不能很快恢复，其原因可能和骨骼肌细胞钠泵活性不能很快恢复有关。另外，心衰时发生洋地黄中毒也和钠泵过度抑制，细胞内Ca2+超负荷有关。总之钠泵活性降低所导致的能量代谢障碍，电解质紊乱及心脏舒缩功能障碍可能是心力衰竭发病机制的重要环节。; 严重的心肌缺血之后，钠泵活性明显降低，在缺血／再灌注之后引起的钠泵的进一步损伤。冠心病急性心肌缺血时引起钠泵活性下降可能和下列因素有关： ①冠脉供血不足，能量供应缺乏； ②无氧酵解增加，引起代谢性酸中毒； ③心肌梗死时EDLF增加； ④心肌梗死时发生缺血后再灌注，产生大量自由基，引起钠泵损伤。 钠泵位于细胞膜上，而细胞膜又为最容易受自由基攻击的部