【重庆医科大学】病理生理学---缺血再灌注损伤的发病机制.ppt

A landmark study by Bolli and colleagues showed that potent oxidant radicals, such as superoxide anion, hydroxyl radical, and peroxynitrite, are produced within the first few minutes of reflow and play a crucial role in the development of reperfusion injury. Oxygen free radicals also can be generated from sources other than reduction of molecular oxygen. These sources include enzymes, such as xanthine oxidase, cytochrome oxidase, and cyclooxygenase, and the oxidation of catecholamines. 1. 膜脂质过氧化作用增强（Enhanced Lipid Peroxidation of Membrane） 细胞膜、线粒体膜等生物膜由富含不饱和脂肪酸（unsaturated fat acid）的脂双层及镶嵌于其中的蛋白质构成，膜脂质微环境的正常是保证膜结构完整和膜蛋白功能正常的基本条件。Oxygen free radical可与膜上的unsaturated fat acid作用，产生一系列lipid free radicals，使膜发生脂质过氧化（lipid peroxidation），导致：①膜的正常结构破坏。Lipid peroxidation使膜unsaturated fat acid减少，unsaturated fat acid /protein的比例失调，膜的流动性降低、通透性增高，促进calcium overload发生；②蛋白质功能抑制。Lipid peroxidation使膜脂质之间形成交联和聚合，这可间接抑制膜蛋白如钠泵、钙泵及Na+-Ca2+交换系统等的功能，导致细胞内Na+、Ca2+浓度升高，造成细胞水肿、calcium overload及细胞内信号传递障碍；③ATP生成减少。线粒体膜lipid peroxidation可使膜通透性增高，mitochondrion肿胀，氧化磷酸化障碍，ATP生成减少进一步减少。 2.蛋白质变性和酶活性降低（Protein Denaturalization and Decreased Activity of Enzymes） Oxygen free radical和膜lipid peroxidation反应中生成的lipid free radicals可攻击蛋白质，引起蛋白质分子肽链断裂；修饰酶活性中心的氨基酸，使酶的巯基氧化，酶活性丧失。Lipid peroxidation过程中生成的丙二醛作为重要的交联因子，易引起胞浆和膜蛋白及某些酶相互交联、聚合，造成蛋白质变性、功能丧失。 3.DNA断裂和染色体畸变（DNA Disruption and Chromosome Aberration） Oxygen free radical尤其是OH·（80%为OH·所致）可与脱氧核糖及碱基反应并使其发生改变，造成DNA片断缺失、点突变及插入突变等。 4. 诱导炎症介质产生（Generation of Inflammatory Factors） Reactive oxygen species作为强大的氧化物质，可导致膜lipid peroxidation和calcium overload，进而激活膜磷脂酶（phospholipase）、脂加氧酶和环加氧酶，通过花生四烯酸（arachidonic acid, AA）代谢，形成具有高度生物活性的leukotriene、前列腺素（prostaglandin, PG）、血栓素（thromboxane, TX）等。Reactive oxygen species 还可激活核转录因子，促进各种黏附分子的表达。总之，reactive oxygen species 在neutrophils的激活、趋化及endothelial Cells和neutrophils的相互作用中发挥着重要的作用。 细胞外Ca2+浓度比细胞内Ca2+约高10000倍，其浓度差靠钙通道、钙泵、钠泵和Na+-Ca2+交换蛋白维持。缺血缺氧时细胞内无氧酵解加强，H+浓度增高，通过细胞膜H+-Na+交换途径导致细胞内Na+增多。另外，缺血时ATP产生减少，钠泵功能降低，也可造成细胞内Na+潴留。Reperfu