03-杂质检查-药物分析第7版PPT.ppt

第三章药物的杂质检查 ;Contents;一、药物的杂质与纯度;药品纯度;示例：双氯非那胺的生产 原料残留：邻二氯苯 中间体分解：氯化铵;示例 肾上腺素注射液 抗氧剂——焦亚硫酸钠 稳定剂——EDTA-2Na;光学异构体 例. 肾上腺素左旋体的升压作用是右旋体的12 倍 盐酸普萘洛尔左旋异构体的?- 受体阻断 作用比右旋体大60倍。;多晶型 晶型不同，理化常数、溶解度、稳定性、体内吸收和疗效也不同。 例. 无味氯霉素有多晶现象，B晶型易被酯酶水解而吸收，为有效晶型，而A晶型则不易被酯酶水解，活性很低。; 药物贮藏中引入的杂质;例 卡比马唑中甲巯咪唑的引入 ;严格控制药品的贮藏条件，是保证临床用药安全、有效的一个重要方面。;三、杂质的种类与分类;按毒性分;有机杂质;四、杂质的限量;检查方法; 样品管 标准管;在供试品溶液中加 入一定量的试剂， 在一定反应条件下 不得有正反应出现， 从而判断供试品中 所含杂质是否符合 限量规定;示例3-1 茶苯海明中氯化物的检查;示例3-2 谷氨酸钠中重金属的检查;示例3-3 肾上腺素中酮体的检查;示例3-4 卡比马唑片中甲巯咪唑的检查;第二节 杂质的检查方法;（二）杂质检查项目的确定 ;单一对映体药物 其可能共存的其他对映体应作为杂质检查 ;（三）杂质限度的确定 ;药物;报告限度（reporting threshold）：超出此限度的 杂质均应在检测报告中报告，并应报告具体的检 测数据。 b. 鉴定限度（identification threshold）：超出此限 度的杂质均应进行定性分析，确定其化学结构。 c. 质控限度（qualification threshold）：质量标准中 一般允许的杂质限度，如制订的限度高于此限度， 则应有充分的依据。 ;（四）杂质检查方法的选择与验证;二、杂质的常用检查方法;与试剂产生颜色;显色反应检查法; 2-氯-4-硝基苯胺的检查 ;要求：1min内不得出现浑浊。;4.滴定法;1. TLC 法;示例3-8 枸橼酸乙胺嗪中N-甲基哌嗪的检查;（2）供试品溶液自身稀释对照法;示例3-11 吡罗昔康中有关物质的检查;（3）杂质对照品法与供试品溶液自 身稀释对照 法并用; ;（4）对照药物法;判断结果：供试品溶液①主斑点的位置与颜色应与对照品溶液的主斑点一致，如显杂质斑点，其颜色不得深于对照品溶液对应的杂质斑点，并不得有对照品溶液以外的杂质斑点；供试品溶液②除主斑点外，不得显任何杂质斑点。;系统适用性试验;2. HPLC 法;示例3-15卡托普利及其片剂中卡托普利二硫化物的检查 ;（2）加校正因子的主成分自身对照法; 方法;示例3-16 红霉素A中红霉素B、C组分及有关 物质的检查;结果判断： A红霉素B校正、 A红霉素C校正A红霉素A对照液;（3）不加校正因子的主成分自身对照法;自身对照液;供试品溶液：0.4mg/ml 对照溶液：(0.4 μg/ml) 调灵敏度：对照溶液 使主成分色谱峰的峰高约为满量程的 25% 进样：供试品溶液 对照溶液 分析时间：供试品溶液主成分色谱峰保留时间的2倍 判断：单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积 的0.25倍（0.25%），各杂质峰面积的和不得 大于对照溶液的主峰面积。 ;（4）面积归一化法 适用于粗略测量供试品中杂质的含量。; 杂1 杂2 主成分;3. GC 法;采用下列公式计算：;示例3-19 樟脑中有关物质的检查 ;进样：供试品溶液 对照溶液 分析时间：供试品溶液主成分色谱峰保留时间的2倍 判断：供试品溶液如有杂质峰，单个杂质的峰面积 不得大于对照溶液主峰面积的2倍（2.0%）， 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰 面积的4倍（4.0%）。 ; 毛细管电泳法可以用于酶类药物中酶类杂质的检 查。检查方法与高效液相色谱法相同。;系统适用性试验 ;测定：供试品溶液、对照品溶液