抗菌药和抗病毒药.ppt

抗菌药和抗病毒药Antimicrobial and Antiviral Drug 本章内容 第一节 药磺胺类药物及抗菌增效剂 第二节 喹诺酮类抗菌 第三节 抗结核药 第四节 抗真菌药：克霉唑 第五节 抗病毒药：阿昔洛韦  一、磺胺类药物的发展: “对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75%。在最寒冷的冬天，医院的床位全被丹毒和乳头炎病人占满，所有病人都是溶血性链球菌引起的。非治疗性球菌脑膜炎死亡率为100%….” - ---- Spink 百浪多息Domagk，德国 1931，300个偶氮化合物 1932，K1730，百浪多息 Domagk 1939，获诺贝尔医学奖 磺胺类药物的发展 控制了死亡率很高的肺炎、脑膜炎等 开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径，对药物化学的发展起到了重要作用 磺胺类药物的发展状况: 1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物，应用于临床的有 20余种 。 40年代青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注，磺胺类药物的开发进入一个新时期。 磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶唑、磺胺醋酰等。 二、典型药物： 药物介绍: 磺胺嘧啶（Sulfadiazine) 磺胺嘧啶（Sulfadiazine)的用途 用于脑膜炎球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌的感染。 在脑脊液中浓度占血药浓度的40-80%，治疗流行性脑炎； 磺胺甲基异恶唑Sulfamethoxazol-SMZ 磺胺甲基异恶唑的命名 磺胺甲基异噁唑ＳＭＺ的合成 磺胺甲基异恶唑的用途 与甲氧苄啶以5：1合用； 用于泌尿道、呼吸道感染及伤寒、布氏杆菌病等； 磺胺醋酰Sulfacetamide-SA 磺胺醋酰的用途 构效关系: 构效关系 三、理化性质 四、作用机理 Wood-Fields 的代谢拮抗学说 磺胺类药物与细菌生长所需的对氨基苯甲酸（PABA)产生竞争性拮抗，干扰了细菌的正常生长，因此有抑菌作用。 作用机理 作用机理 对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯 作用机理 代谢拮抗：采用电子等排的原理，改变基本代谢物的结构，使其与基本代谢物竞争性的与体内酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干扰基本代谢物的被利用，形成伪生物大分子，导致致死合成。 抗菌增效剂 典型药物:甲氧苄啶TMP 甲氧苄啶的性质 白色或类白色结晶性粉末 溶于冰醋酸，微溶于氯仿，在水中几乎不溶 无嗅、味苦 甲氧苄啶的作用机理 对氨基苯甲酸，谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯 甲氧苄啶的临床用途 与磺胺甲基异恶唑合用，称为复方新诺明 可与四环素、庆大霉素合用； 治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染 、脑膜炎、败血症；治疗伤寒、副伤寒； 第二节 喹诺酮类抗菌药Quinolone Antimicrobial Agent 喹诺酮类抗菌药是一类以原核生物DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ为作用靶点的合成抗菌药。自1962年萘啶酸(Nalidixic Acid)被发现以来，此类药物发展极为迅速，已经成为仅次于β-内酰胺抗生素的抗菌药物 。 喹诺酮类药物发展史 1962 萘啶酸 抗G-菌，易产生耐药性，作用时间短，中枢副作用大，现已少用。 结构新颖，简单易与合成 1978年,诺氟沙星，氟喹诺酮 抗菌谱广，抗菌活性强； 口服吸收好，副作用小； 结构简单，成本低； 喹诺酮类药物 1、根据结构分类 （1）萘啶酸类 （2）增啉羧酸类 （3）吡啶并嘧啶羧酸类 （4）喹啉羧酸类 萘啶酸类 依诺沙星 R1=Et R6=F R7=哌嗪 增啉羧酸类 西诺沙星 R1=--CH2CH3 吡啶并嘧啶羧酸类 吡哌酸 R1=-CH2CH3 R7=哌嗪 喹啉羧酸类 新一代沙星类药物 R6=F R7=哌嗪 喹诺酮类：诺氟沙星、氧氟沙星、斯帕沙星、替马氟沙星 失败案例 替马氟沙星 1992 FDA批准上市 3月内30万病人使用 50人出现严重毒性，5人死亡 7月被取消 典型药物  第一代 萘啶酸： G-，抗菌谱窄，口服吸收差，易产生耐药性，中枢副作用。  第二代 吡哌酸分子中引入对DAN促旋酶有亲和作用的哌嗪基团，使其抗菌活性大大增加 ，抗菌谱增加。 定量构效关系QSAR Quant