天然产物埃博霉素的研究进展.pptVIP

目前治疗癌症效果最好的药物之一紫杉醇(Taxol,后改名为Paclitaxel)，是1971年从太平洋紫杉树中提取的一种复杂的二萜烯化合物，20 世纪90年代开发上市，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及肺癌，每年的市场销售额为10 亿美元左右，是目前销售额最大的直接用于治疗癌症的药物。 Epothilones与Taxol的比较 1.化学结构 Epothilones的结构比紫杉醇更为简单, 它总共有7个起多种功能作用的手性中心和一个大环； 而Taxol则分别有11个手性中心和4个相隔开的环。 2.生物学性质比较 3.来源与临床应用 紫杉醇可以从太平洋紫杉的皮中提取，但这种树生长极慢，所以其来源困难。同时临床上由于很难大规模地合成紫杉烷环结构和施用紫杉醇伴随副作用( 如中性白细胞减少症、外周神经病变、脱发与过敏反应)等限制其扩大使用。 epothilones的实在优点：其水溶性不但比紫杉醇约大30倍(在20℃时)； 而且只要能筛选到优良的生产菌，通过专门培养基的发酵几乎可无限量地获得，其化学合成也较紫杉醇简单。 埃博霉素的发现 Epothilones是从粘细菌亚目的纤维堆囊菌菌株发酵液中可以分离得到的一类具有16元环的大环内酯，现发现有两种天然衍生物， 分别称为epothilone A与epothilone B ，分子结构如图所示。 这类化合物的抗真菌活性, 最早由德国G. Hobf le 研究小组于1992 年前后筛选发现。1995年前后, 美国宾夕法尼亚西点Merck 研究实验室的Daniel M. Bollag 等为了寻求具有微管蛋白聚合活性的化合物而对许多植物、水生生物、昆虫与许多发酵提取物作了筛选研究, 结果发现: 从Emporia 州立大学的J. E. Peterson 菌种收藏室获得的菌株SMP 44 的发酵提取物中具有促进GTP 依赖性微管蛋白聚合成微管的有效活性, 并证明这种提取物就是epothilones( A与B) , 进而对这类化合物的微管稳定作用效能与紫杉醇作了较为全面的离体实验比较研究, 所得的结果令人振奋：epothilones 是一类具有促微管蛋白聚合特性、结构新颖的抗癌化合物。 埃博霉素的合成 埃博霉素是一种结构复杂的天然产物,天然产物的有机合成可谓是20 世纪后十年对有机化学巨大挑战。埃博霉素一问世，有数十条全合成路线相继报道。其中卓有成效的是Danishefsky 、Nicolaou和Schinzer 等3 个小组。 Danishefsky小组首先完成了天然产物埃博霉素的全合成，形成大环的方法采用Aldol缩合反应。两个手性片段通过硼烷基化物的Suzuki反应。立体选择性地得到一个顺式的烯烃缩醛化合物，接着用对甲苯磺酸催化水解得到醛，醛与乙酰基进行分子内的 Aldol缩合反应，得到大环化合物。在C-3位得到所需要的S-构型的醇，然后脱去C-5位的三苯基硅保护基，选择性地保护C-3位的羟基，使C-5位的羟基氧化成酮，最后脱去所有保护基后，双键用过氧化丙酮环氧化得到埃博霉素A。 SUZUKI CROSS-COUPLING Schinzer小组也用烯烃复分解成环策略合成了埃博霉素，他们是在C-9、C-10位置上用烯烃复分解反应形成双键，然后氢化还原得到了埃博霉素B，这样可以避免在C-12、C-13位烯烃复分解形成双键时总是得到几乎等量的顺反异构体。含噻唑环的环氧醇片段的合成，C-15位上羟基的构型由抗体催化的不对称Aldol缩合反应确定，得到的酮醇降解一个碳成醛，经Witing反应引入烯丙醇基团，再用Sharpless不对称环氧化反应得到环氧碳手性中心。 烯烃的复分解反应 在金属催化剂的作用下，两分子的烯烃交换与双键相连的碳原子，而形成新的烯烃分子。 至今已有六种埃博霉素类化合物进入了临床试验：百时美施贵宝公司的埃博霉素B的一个半合成类似物BMS-310750；诺华公司的埃博霉素B（EPO906）及其类似物（ABJ879）；还有罗氏公司的埃博霉素D(KOS-862)和埃博霉素D的类似物 KOS-1584；以及拜耳先灵公司的埃博霉素B的类似物ZK-Epo。 百时美施贵宝——Ixabepilone Ixabepilone (商品名“伊沙匹隆”，Ixempra) 由美国施贵宝公司开发,于2007 年10 月16 日获得FDA 批准在美国上市，该药用于原发性和转移性乳腺癌的治疗，本品为注射剂。这是迄今第一个上市的埃博霉素衍生物。 Ixabepilone （伊沙匹隆）这种半合成的埃博霉素内酰胺衍生物于2008 年2 月4 日经我国食品药品监督管理局受理大量进入我国市场。Ixabepi