多重假设检验中FDR的控制与估计方法.doc

多重假设检验中 FDR 的控制与估计方法* 哈尔滨医科大学卫生统计学教研室( 150081) 刘 晋 张 涛 李 康△ 近年来，基因组学、蛋白组学和代谢组学等高通量 检测技术得到迅速发展〔1 － 4〕，由此产生变量数目巨大 的数据( 如 m ＞ 2 000 ) ，而样品数目较小( 如 10 ≤n ≤ 100) ，用传统的统计检验方法对生物标志物进行鉴别 会产生大量的假阳性结果( 如检验水准取 α = 0. 05 或 α = 0. 01 等) ，存 在阳性发现错误率 ( false discovery rate，FDR) 问题。对于多重检验，若规定检验水准为 α，则对于 m 次检验，至少犯一次假阳性错误的概率为 法对其进行检验，即对每一个假设都在显著性水平 α / m 下进行检验，保证 FWER = P ( V ≥1 ) 小于或等于事 先给定的 α 检验水准。这种传统方法的主要问题是: V ＞ 0 这一条件过于严格地控制了假阳性结果，使得多 重检验效能降低，同时 FWER 的实际意义也不够直观 和容易理解。KFWER 定义为 P ( V ＞ K ) 的概率，即为 拒绝真实无效假设的个数大于等于 K 的概率，在一定 程度上克服了传统检验方法的缺点。实际中，更多需 αm = 1 － ( 1 － α) ，当 m 增加时，αm 趋于 1。多重检验 要的是估计多重检验为阳性结果时，其中可能包含有 m 阳性发现错误率( FDR) 的控制及估计方法对分析高 维数据具有重要的意义，譬如研究中选择了 50 个潜在 的生物标志物，如果能够估计出其中有多少具有研究 价值的标志物其意义不言而喻。 理论和实际应用表明: 传统的多重检验方法，如 Bonferroni 法、sidak 法等不能有效地解决高维微阵列 海量数据的多重检验问题，从而使这一问题成为近年 国外统计学方法研究中的热点之一〔5〕。研究主要集 中在两个方面: 一是对阳性发现错误率的控制，二是对 阳性发现错误率的估计。本文主要在这两个方面介绍 其统计学方法的研究进展。 FWER 控制面临的问题 多少假阳性结果。 FDR 的提出与定义 1995 年 Benjamini 和 Hochberg 首次提出了 FDR 的概念，并给出了在多重检验中对它的控制方法( 简 称 BH 方法) 〔7〕。然而，当时组学海量数据尚未大量出 现，开始并未受到重视，甚至因为考虑了 64 个假设检 验而受到质疑〔7〕。数年之后，伴随着微阵列检测技术 的发展、海量数据的大量出现使得 FDR 有了应用。目 前为止，Benjamini 和 Hochberg 的文章引用次数已经 达到上万次，FDR 的理论和应用研究也在不断走向成 熟。FDR( false discovery rate) 的定义如下: E( V / R) ，R≠0  在多重检验中，需要对整体的错误率进行控制，目 FDR = ?  0，R = 0  ( 1) 前广泛使用的错误测度指标是族错误率( family wise error rate，FWER) ，其他的一些错误测度还包括 K 族错 误率( K family wise error rate，KFWER) 〔6〕、平均比较错 其中 E( ·) 为数学期望。同理，我们可以得到假阴性 发现率( false negative discovery rate ，FNDR) 的定义: E( T / W ) ，W ≠0 误率( per-comparison error rate，PCER) 〔6〕、平均族错误 FNDR = ? 0，W = 0 ( 2) 率( per-family error rate，PFER ) 〔6〕等。为说明这些指 标的意义，给出表 1。 表 1 多重假设检验四种结果的频数 真实情况 不拒绝 H0 拒绝 H0 合计 FDR 的含义是阳性检验结果中判断错误的比 例。 FDR 具有以下优点: ① 可以灵活调整其取值，作为假 设检验错误率的控制指标，其控制值可以根据需要灵 活选取，而传统的假设检验( FWER) 的取值则较为固 H0 为真 H1 为真 合计 U V m0 T S m1 W R m 定，通常定为 0. 05; ②FDR 的意义明确，可以作为筛选 出的差异变量的评价指标，而 FWER 则主要是用来控 制Ⅰ类错误的。FDR 与 FWER 两者的关系: 当所有无 FWER 定义为拒绝真实无效假设的个数大于等于 1 的概率( 记作 P ( V ≥1 ) ) ，对此通常使用 Bonferroni * 国家自然科学基金资助( △通讯作者: 李康，E-mail: liking@ ems． hrbmu． edu． c