常见药物与致畸.ppt

内容提要 一.概述 二.妊娠期母体及胎儿药代动力学特点 三.药物在胎盘的转运 四.妊娠期发育变化特征 五.妊娠期用药与致畸 六.妊娠期常用药物 七.哺乳期合理用药 一.概述 从随机抽样调查得到的有限科学性数据显示妊娠期和哺乳期可以安全使用的药物非常有限，在美国先天异常或出生缺陷是婴儿死亡的重要原因约占婴儿死亡的20% 尽管药物致畸的影响很大，但进行随机可控的实验，评估药物对胎儿的影响是很困难的，也是不道德的 综上，妊娠期和哺乳期用药对临床医生是一项巨大的挑战，考虑到医学社会和法律的影响，妊娠期用药需格外谨慎 一.概述 1.先天性畸形的术语学 先天性畸形指胎儿在组织器官形成过程中, 由于某种因素作用导致形态结构发生异常改变, 其原因可分为遗传因素和环境因素两大类。简言之，先天性畸形是指出生时即存在的形态或结构上的异常。 2.先天性畸形流行病学 20世纪60年代早期，WHO在16个国家对421781名孕妇进行各种畸形发生率的研究，畸形发生率从3.1‰到22.5 ‰，到5岁时发生率增长2倍。 3.妊娠期药物的使用 早期的流行病学试图区分妊娠期使用不同药物对致畸的影响，发现每个妇女使用5-9种药物 在WHO药物使用研究组的支持下，必威体育精装版流行病学合作研究在22个国家评估妊娠期药物的使用。对14778名妇女的调查显示约14%的妇女未用药，用药组用药种类平均2.9种，维生素和铁剂是最常用的，其次为抗感染药，止痛药，止痛退热药，消炎药，用药比例及种类因地区不同而存在差异 另有研究： 80% 以上的孕妇可能使用处方药或非处方药 服用至少1 种药物：90%； 服用至少10种药物：4% 人均用药：4.6-13.6种 4.近年来广为人知的药害事件 60年代新药“反应停”－ “海豹肢畸形” 沙利度胺(thalidomide，又名反应停)曾广泛用于治疗孕妇严重的早孕反应，随后发现该药有严重致畸作用，20世纪60年代初，德、加、日、欧洲、澳洲等17国妇女孕早期使用反应停治疗妊娠剧吐，导致畸胎。全部长骨缺损，如无臂和腿，海豹畸形10000 余例，其中德国6000例，日本1000例。日本科学家必威体育精装版发现其靶蛋白-cerebJon(CRBN），认为致畸机制与抑制了E3泛素连接酶复合体的活性有关。目前，沙利度胺不再应用于孕妇，但依然广泛用于治疗多发性骨髓瘤、麻风病等疾病，且效果理想。 孕激素事件 1950年美霍普金斯大学医院妇产科和内分泌（儿科）发现不少女婴，女童外生殖器男性化，医生以为是阴阳人，直到青春期时女性特征明显，手术探查发现，内分泌系统为女性。经调查发现600多名畸形女婴的母亲在妊娠期均使用过孕激素（主要是炔诺酮）保胎有关。 乙烯雌酚(DES)事件： 60’年代，用DES预防“妊娠毒血症”的女子， 其女儿出现青春期阴道腺癌 妊娠期用药的相关指导文件 二.妊娠期母体及胎儿药代动力学特点 1.妊娠期母体药代动力学特点 吸收发生改变 1）胃酸分泌减少，胃肠蠕动减弱，药物吸收峰值后推、偏低; 2）呕吐频繁者影响药物吸收。 药物的分布 体液量平均增加8000ml, 药物分布容积增加。 药物与蛋白结合： 妊娠期白蛋白减少，血中游离药物增加。 药物的代谢 高雌激素使药物排除减慢； 孕酮增多使苯妥因钠等药物羟化增快。 药物的排泄 1）妊娠早中期：肾滤过率增加50%，排泄增加，药物半衰期缩短。 2）妊娠晚期仰卧位，肾血流量减少，药物排泄减慢。 2.妊娠期胎儿的药代动力学特点 1). 药物在胎儿体内的吸收：胎盘。 2). 胎儿药物的分布：脑、肝较多。 3). 胎儿药物的代谢：肝；胎盘；肾上腺。 4). 胎儿药物排泄： 妊娠11～14周开始胎儿肾有排泄功能，但肾小球滤过率低，排泄延缓。 三.药物在胎盘的转运 过去认为胎盘能阻挡药物和有毒化学物进入胎儿体内，是一道天然屏障。事实上药物主要通过胎盘进入胎儿体内 母体—胎盘—胎儿 1.转运部位 ：血管合体膜 构成：合体滋养细胞基底层+绒毛间质+毛细血管内皮药物转运与膜面积呈正相关，与厚度呈负相关。随妊娠进展，面积增加，膜变薄（早25um，晚2-6um），转运加快。 三.药物在胎盘的转运 2.胎盘转运药物的方式 1）简单扩散:如CO2、O2、水、钠、钾等。 2）易化扩散:如葡萄糖等 3）主动转运:如氨基酸、水溶性维生素、钙、铁等。 4）胞饮作用:如蛋白质类、病毒、抗体等。 5）膜孔或细胞间隙：少见。分子量小于100可通过。 3.药物通过胎盘的影响因素 1）药物的脂溶性（脂溶性药物转运快，离子化分子转运慢，Pka4.3-8.5转运快） 2）药物分子的大小（600易通过；1000难通过，大多数药物分子600 ） 3）药物的解离程度 4）与蛋白的结合力（结合力高的药物渗透性受到抑