3-3第三章药物合成工艺路线的设计和选择 第三节 药物工艺路线的评价和选择01路线选择评价-磺胺甲噁唑.ppt

第三节 工艺路线评价与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准 理想工艺路线的特点： 化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作； 第三节 工艺路线评价与选择 反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； 设备条件要求不苛刻； “三废”少且易于治理； 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； 收率最佳、成本最低、经济效益最好。 六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它5个化合物都是以它为原料合成的。 从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异丁基苯直接形成碳-碳键的第3条路线最为简洁。 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁基苯为原料的第3条路线被确认为工业化路线。 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料供应等问题。 第三节 工艺路线评价与选择 二、药物合成工艺路线的选择 通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制定出具体的实验室工艺研究方案。 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计。 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的评价与选择有一定的指导意义。 在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个官能团也可有不同的方法。 同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即“平顶型” 反应和“尖顶型”反应。 对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。 例（7）应用Duff反应合成香兰醛，这是工业生产香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个“平顶型”反应的例子。 因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底属于“平顶型”还是属于“尖顶型”，为工艺设备设计积累必要的实验数据。 当然这个原则不是一成不变的，对于“尖顶型”反应，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例（2）Gattermann-Koch反应，属“尖顶型”反应类型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已为工业生产所采用。 氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对硝基苯乙酮的反应也属于“尖顶型”反应，也已成功地用于工业生产。 由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率100 %，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤多的直线方式，必然要求大量的起始原料A。当A接上分子量相似的B得到产物A-B时，即使用重量收率表示虽有所增加，但越到后来，当A-B-C-D的分子量变得比要接上的E、F、G……大得多时，产品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得量非常少。 另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的加入，产物A……J将会变得愈来愈珍贵。 因此，通常倾向于采用另一种装配方式即“汇聚方式”（convergent synthesis或 parallel approach） 。 先以直线方式分别构成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策略就有可能分别积累相当数量的A-B-C，D-E-F等等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时，可望获得良好收率。 汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个批号的中间体，比如A-B-C单元，也不至于对整个路线造成灾难性损失。 在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合成路线有利得多。 同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。 假定每步的收率都为90%时的两种方式的总收率 ，经过9步直线式路线，总收率为(0.90)9× 100% = 38.74% 。 如采用如下的汇聚式路线仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5×100% = 59.05%。 （三）原辅材料供应 ： 没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。 所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括