3-2第三章药物合成工艺路线的设计和选择 第二节 药物合成工艺路线设计.ppt

抗生素头孢拉定的合成 抗生素头孢曲松的合成 活性酯法 三. 分子对称法 1、有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。 例1 雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚 三. 分子对称法 简化反应 减少原料 缩短路线 分子对称法的实例分析 抗麻风病药克风敏 肌肉松弛药肌安松 3，4－二苯已烷双－对三甲基季铵二碘 抗肿瘤药姜黄素，食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用。 2,4-戊二酮（2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用Claisen-Schmidt反应一步合成。 川芎嗪（ligustrazine） 从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾病、冠心病、心绞痛。 根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以3-氨基丁酮-2（2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式原料自身缩合，再氧化制得（2-23）。 四.模拟类推法 联想 杜鹃素---二氢黄酮 黄连素—巴马汀 环丙沙星—诺氟沙星 类比 相关反应的了解 模拟类似化合物的合成方法也称文献归纳法。 C H C H 3 O C O O H C H C H 3 C H C H 3 C H 3 C O O H C H 3 O C H C H 3 C O O H C H C H 3 C O O O 2 - Ca 2＋ ●H 2 O 布洛芬 酮基布洛芬 奈普生 苯氧布洛芬钙 苯丙酸类抗炎药 共同化学结构特点：2位芳香基取代丙酸 黄连素（Berberine)的合成路线设计 具有二苯并[a,g]喹啉母核 含有异喹啉环的特点。 1969年Muller等发表了巴马汀的合成法 祛痰药杜鹃素（Farreol）和紫花杜鹃素（Mateucinol）都属于二氢黄酮类化合物。 应用模拟类推法设计药物工艺路线时，还必需和已有的方法对比，并注意对比类似化学结构、化学活性的差异。模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。 如诺氟沙星（氟哌酸，Norfloxacin)和环丙沙星（Ciprofloxacin)的合成工艺路线比较。 第二节 工艺路线评价与选择 抗霉菌药益康唑合成路线： 路线设计的主要方法 一、类型反应法 二、追溯求源法（倒推法） 三、分子对称法 四、模拟类推法 类型反应法 有机化学反应与有机合成方法 一.基本骨架:C-C键的形成 1.碳链增长 2.缩短碳链 3.构成环架 二. 功能基（官能团）的运用 三. 立体化学 (一) 碳骨架的形成 -通过羰基的亲核加成实现 1）与金属化合物的加成: 2） 3） 4） 5) 酯缩合 (一) 碳骨架的形成 -酰化和烃基化 1) 活泼亚甲基的酰化和烃基化 2）Friedel-Crafts 反应 (一) 碳骨架的形成 -共轭加成 (一) 碳骨架的形成 -双烯加成 Y= 吸电子基 (一) 碳骨架的形成 -伯卤烃的亲核取代 （二）功能基的运用 1.功能基的引入 2. 功能基的消除 3. 功能基的转换 4. 功能基的保护 1.功能基的引入 1) 碳卤键的形成 1.功能基的引入 1) 碳卤键的形成 1.功能基的引入 2) C-O键的形成 3）C-S键的形成 4）C-N键的形成 2.功能基的消除 功能基的定位：又例如 引入临时取代基 塞利洛尔（celiprolol） 降低了NH2邻 对位作用.增大 了空间位阻 O-烷基化 溴代 烷基化 3.功能基的转化 4. 功能基的保护 克霉唑 (Clotrimazode)的合成 三苯甲咪唑，外用 Grignard试剂需严格的无水操作， 原辅材料和溶剂质量要求严格， 溶剂乙醚易燃、易爆, 控制卤代烃的加料速度。 线路2 氯气逸出，带来环境污染和设备腐蚀等问题。 原辅材料易得， 反应条件温和， 各步产率较高， 成本也较低。 布洛芬合成路线 5类27条 异丁基苯（7） 异丁基苯乙酮（异丁基苯丙酮） （11） 异丁基苯丙酮（3） 对溴代异丁基苯（4） 异丁基苯甲醛 异丁基甲苯 药物合成设计相关要素 一.基本骨架 1.碳链增长 2.缩短碳链 3.构成环架 二. 功能基（官能团）的运用 三. 立体化学 合成路线设计 一.方法 二.结构剖析 三.切断及策略 四.各类化合物的合成 路线设计的主要方法 一、追溯求源法（倒推法） 二、类型反应法 三、分子对称法 四、模拟类推法 一.追溯求源法 一、追溯求源法 1、定义