生产管理-无菌药品PPT.ppt

无菌药品生产管理 2018-1-9 2 2010版药品GMP定义 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。 无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。 2018-1-9 2 2018-1-9 3 无菌药品特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度 2018-1-9 4 2018-1-9 4 4 无菌药品生产管理原则 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 2018-1-9 7 终端灭菌产品——大容量注射剂 2018-1-9 7 起始物料 制造 工艺/设备 轧盖 灭菌 目检 放置时间 灭菌前微生物水平监测， 设备及灭菌工艺的确认， 过程监测 包装 经确认的D级环境， 微生物监测 检漏 2018-1-9 8 大容量注射剂检查思路 2018-1-9 8 大容量 注射剂 无菌保证 灭菌前微生物污染控制 人员 物料 空气 设备 灭菌工艺 验证 过程管理 验证状态保持 灭菌过程和灭菌后混淆、污染 控制方法 二次污染 无菌检查 取样 培养基 异常状况处理 灭菌前微生物监测 菌种 OOS 2018-1-9 9 灭菌前微生物污染控制 2018-1-9 9 有调查表明，在大容量注射剂生产中，有70%的污染是来自于人！ 人体携带很多的微生物 在没有消毒的情况下，手部大约有1000-6000个微生物/cm2 一个喷嚏可以射出100,000-1,000,000个微生物 健康人群也向环境中散布颗粒（例如人体的脱落物：） 站着不动也可以每分钟散布100,000个颗粒，移动时数量会猛增 2018-1-9 10 灭菌前微生物污染控制 2018-1-9 10 注射用水是大容量注射剂主要的原材料 水中主要为革兰氏阴性菌，其细胞壁上的脂多糖，是细菌类毒素的主要来源 注射用水 在线 离线 温度 电导率 TOC 取样点 取样频率 取样方法 2018-1-9 11 灭菌前微生物污染控制 2018-1-9 11 监测 验证 大容量注射剂在灌装过程是暴露在空气中的，有些配制过程也不是在密闭容器中进行的。 空气中大多为革兰氏阳性菌，这种菌容易形成孢子，孢子一旦和尘埃结合，其耐热程度就会增加。 2018-1-9 12 灭菌工艺 灭菌前微生物污染水平的监控 灭菌设备和灭菌工艺的验证 过程管理 验证状态保持 2018-1-9 13 灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系 灭菌工艺 灭菌前微生物风险与控制要求 类别 过度杀灭F0≥12 低，不必每批监控污染菌 最终灭菌工艺，无菌保证水平10-6 残存概率F0≥8 高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准 F08 很高，必须采用除菌过滤，每批监控过滤前污染菌，监控每批灌装区的环境 非最终灭菌工艺（无菌生产工艺） 无菌保证水平10-3 2018-1-9 14 灭菌设备与工艺的验证 设计确认 灭菌设备的设计首先必须满足灭菌工艺的要求 　例如：假设121℃下灭菌8分钟，若热分布温差±1℃，则Fo的波动范围达到6.35～10分。对应残存概率灭菌工艺，热分布温差设计标准很重要 必须有防止二次污染的设计 2018-1-9 15 性能确认 空载热分布和满载热分布 目的：考察腔室装载区温度分布情况，找到冷点 合格标准：以被灭菌物品的无菌保证为出发点 冷点的标准应考虑灭菌工艺的风险。通常温差≤0.5 ℃，可认为无冷点。 温度采集系统的误差应与其目的相适应 2018-1-9 16 灭菌工艺验证－热穿透试验 目的： 获取不同位置的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0值，了解不同位置的产品之间温度和F0值的差异，确定实际冷点。 获取产品内的温度和F0值与灭菌设备控制和记录的相应数据间的差异情况。 2018-1-9 17 灭菌过程的Fo 示意 2018-1-9 18 灭菌工艺验证－热穿透试验 标准 制定原则：保证产品实际获得的温度和F0值符合注册标准。 实际情况：温度分布有差异，每次灭菌间有差异 引入标准偏差：产品内F0值平均值±(1~3)SD符合注册标准 耐热物品灭菌：F0值远远大于12分钟，冷点处F0大于12分钟 2018-1-9 19 灭菌工艺验证－微生物挑战试验 目的 过度杀灭灭菌工艺：能确保杀灭所有污染微生物，使产品中微生物存活概率不超过一百万分之一 残存概率灭菌工艺：证明在灭菌工艺能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存