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糖尿病肾病临床风险因素探寻与管理-2014.12PPT.pptx

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糖尿病肾病临床风险因素探寻与管理-2014.12PPT

糖尿病肾病发病机制及治疗进展梅长林解放军肾脏病研究所 第二军医大学长征医院肾内科目录糖尿病肾病的发病机制及进展标志物糖尿病合并肾病患者面临的挑战和临床需求肠促胰素(DPP-4抑制剂)在糖尿病肾脏中的潜在价值糖尿病肾病的启动和促进因素 DKD促进因素1高血糖高血压血脂异常胰岛素抵抗吸烟促凝状态糖尿病长病程*贫血种族/西化生活方式*性别*年龄*蛋白尿DKD的启动因素1高血糖易感基因*糖尿病患者中, eGFR较低和蛋白尿分别与死亡率及糖尿病肾病进展为ESRD独立相关,且具有较强的协同作用 21. MacIsaac RJ, et al. Am J Kidney Dis. 2014;63(2 suppl 2):S39–S62.2. Amin AP, et al. Am J Kidney Dis .2013;61(4 suppl 2):S12–23.糖尿病肾病的发病机制:代谢紊乱、血液动力学改变和炎症因子的共同作用胰岛素抵抗和β细胞功能障碍肥胖肾血管调节受损血管收缩剂Ang II、ET-1高血糖全身性高血压入球小动脉线粒体肾小球性高血压出球小动脉血脂异常 ROS肾小球系膜扩张↑PGC肾小球系膜细胞增殖肾小球毛细血管葡萄糖依赖性路径AGE形式PT晚期糖基化传入血管扩张剂ANP、NO、激肽、COX和代谢产物多元醇生长因子TGF、VEGF 促炎性细胞因子IL-1、IL-6、TNF氧化应激氨基己醣GBM增厚致密斑信号管球反馈蛋白激酶C足细胞病AGE,晚期糖基化终产物;Ang Ⅱ,血管紧张素-2;ANP,心房利钠肽;COX,环氧合酶;ET-1,内皮素-1;GBM,肾小球基底膜;IL,白细胞介素;NO,一氧化氮;PGC,肾小球毛细血管血压;PT,近曲小管;ROS,活性氧;T2DM,2型糖尿病;TGF,转化生长因子;TNF,肿瘤坏死因子;VEGF,血管内皮生长因子Muskiet MH, et al. Nat Rev Nephrol.?2014 Feb;10(2):88-103.?晚期糖尿病肾病的诊断需依据蛋白尿发生和/或标志GFR降低的血清肌酐改变1,2 由于存在个体高度变异性,这些早期检测均不可靠微量白蛋白尿为糖尿病肾病的预测标记物1然而,微量蛋白尿的非特异性和高变异性,因此用其预测早期肾功能下降并不令人满意2–4并非所有存在微量白蛋白尿的患者均会进展到CKD患者可能恢复至正常白蛋白尿肾功能减退的患者可能不伴随明显微量白蛋白尿病史需要糖尿病肾功能减退的精确标记物2,31.Wang C, et al. Biomarker Res. 2013;1:9. 2.Good DM, et al. Mol Cell Proteomics. 2010;9:2424–2437.3. Merchant ML, et al. Kidney Int. 2013;83:1177–1184. 4. Mehta S, et al. Curr Biomark Find. 2013;3:67–78.微量白蛋白尿并非早期DKD的预测因子炎症,肾间质纤维化风险标记物纤维化为伤口愈合和修复的过程的一部分,成人的组织修复需要炎症肾脏纤维化是进展性肾脏疾病常见的最终结局控制过度炎症反应可抑制肾脏 进行性纤维化细胞内部环境改变(缺氧,高血糖,整联蛋白相互作用,活性氧化因子产物),不同细胞来源的促纤维化炎性细胞因子 (巨噬细胞,淋巴细胞和受损的肾小管上皮细胞)导致成纤维细胞的活化,从而启动和维持纤维化的过程淋巴细胞巨噬细胞成肌纤维细胞促纤维化细胞因子tPA纤维组织母细胞活化促纤维化细胞因子环境因素组织缺氧高糖整合互动活性氧促纤维化细胞因子肾小管上皮细胞受损1. Kanasaki K, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:7. 尿蛋白组学是评估DN的合理方法蛋白组学 评估‘蛋白组学’, 包括特定部位的所有蛋白和多肽1开放调查,如:无假说驱动或直接有单个靶分子驱动人体的尿蛋白组学已被广泛研究 2 尿生物标记物来源丰富从肾小球滤过,肾小管分泌和肾脏脱落的上皮细胞, exosomes及精囊的分泌物 的尿蛋白和多肽通透性增加尿蛋白组学是评估糖尿病肾病的非侵入性检测方法1 蛋白组学随时间改变1依赖于蛋白质分离和质谱技术1,2 蛋白胱抑素C免疫球蛋白转运细胞外基质TGF-?CTGFIV型胶原纤维连接蛋白足细胞上皮-间质转化纤连蛋白基质金属蛋白酶?-平滑肌肌动蛋白肾小管间质损害KIM-1NGALL-FABP视黄醇结合蛋白MCP-1糖尿病肾病的尿生物标记物的来源11. Mehta S, et al. Curr Biomark Find. 2013;3:67–78.2. Good DM, et al. Mol Cell Proteomics. 2010;9:242

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