骨质疏松症与药物治疗原则PPT.ppt

至今已经发现了15多种降钙素。降钙素在结构上有一 个共同特点，都是由32个氨基酸组成的多肽。鲑鱼降钙素有一半的氨基酸与人降钙素不同，活性是人降钙素的50多倍。在所有的降钙素中，鲑鱼降钙素的生物活性最高，密盖息是人工合成的鲑鱼降钙素。 很多人不清楚降钙素治疗骨质疏松的机理，问“人家都提倡补钙，你怎么还要降钙？”降钙素与活化维生素D和甲状旁腺素为调钙激素，共同维持血钙的平衡。降钙素降的是血钙，固定骨钙，主要机理是通过抑制骨的溶解和吸收。另外，降钙素还是一种重要的神经递质，可以控制疼痛。 目前发现降钙素生物学主要作用：短期内通过快速抑制破骨细胞的活性，抑制破骨细胞溶骨功能，减少骨吸收来减少骨的破坏。 此张幻灯片显示：活性破骨细胞在降钙素的作用下，破骨细胞萎缩并失去活性。 ? 这是在体外实验中电镜下观察到的破骨细胞的两张照片。在给予鲑鱼降钙素前，破骨细胞肥大饱满，有很多突触，膜内线粒体数量多，细胞充满活力。给予鲑鱼降钙素15分钟后，可见破骨细胞明显皱缩，突触消失，胞膜形成毛刺状，线粒体消失，细胞失去活性。 ? 鲑鱼降钙素减少骨吸收的另一个机理是减少破骨细胞的数量。干细胞生成破骨细胞前体，再转化为破骨细胞，被激活后进行骨吸收。降钙素可以阻止破骨细胞前体向破骨细胞的转化，从而减少破骨细胞的数量。但降钙素不像二磷酸盐那样杀死破骨细胞，更安全。 ? 密盖息通过抑制骨溶解及改善骨结构可以长期缓解疼痛，另外，密盖息具有快速、强效的中枢神经性镇痛作用。 实验表明，降钙素可以提高内源性镇痛物质—?-内啡肽的水平。有一些学者提出其它的可能镇痛机制如调节神经细胞内钙离子浓度和抑制前列腺素合成。 这种双重的镇痛作用，使病人快速和长期的摆脱疼痛的困扰，迅速恢复活动能力。 ? 破骨细胞有很多降钙素受体，实际上在其它组织中也存在降钙素受体。动物实验显示，给予同位素标记的鲑鱼降钙素后，下丘脑的降钙素结合点位的浓度特别高，也就是说，这里存在着大量的降钙素受体。众所周知，下丘脑对疼痛的调制起重要作用。 ? 骨痛既是骨质疏松的症状，又能对骨质疏松产生不利影响，因为疼痛导致活动减少，从而使骨吸收增加，病情加重。对椎体骨折的病人，以往的方法是卧床数周。其实不然，因为卧床一周丢失的骨量是以往一年丢失的量。用密盖息可以短期达到快速镇痛的目的，使病人早日站起来，阻断骨质疏松的恶性循环。发生骨折时骨吸收旺盛，应尽早对骨骼病变进行治疗。 ? 鲑鱼降钙素的镇痛作用已在众多实验中被证实。在本项实验中，采用电激牙髓诱发疼痛模型，脑室注射鲑鱼降钙素后疼痛阈值迅速升高，镇痛作用在90分钟达到峰值。此外，鲑鱼降钙素和吗啡合用可以使镇痛效果叠加，与吗啡不同的是，重复给药并不影响鲑鱼降钙素的镇痛效果，这说明降钙素与吗啡作用于不同受体。 ? 密盖息对骨质疏松性骨痛和骨折引起的疼痛有很好的疗效。临床研究显示，每日注射100IU密盖息，治疗14天疼痛程度显著持续地下降。一般情况下，用药2-3天后即起效，疼痛开始缓解，个别情况可能会长至1周。 ? 骨折后用密盖息治疗有点像“亡羊补牢”，其实人们更应预防发生或再次发生骨折。预防骨质疏松性骨折再发的研究—PROOF试验是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心研究，目的是验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防再发骨质疏松性骨折的效果。 鲑鱼降钙素肿瘤性骨溶解疾病的治疗 肿瘤细胞直接释放化学因子过度激活破骨细胞功能 肿瘤细胞对骨基质的直接破坏 肿瘤骨转移对骨组织破坏的作用方式 多发性骨髓瘤骨溶解病灶 肿瘤骨溶解病灶 肿瘤骨转移X线表现 100 80 60 40 20 0 骨转移的发病率% 乳腺癌 前列腺癌 骨痛 脊椎骨折 长骨骨折 高钙血症 脊髓压迫 骨髓衰竭 骨痛、骨折及高钙血症 —骨溶解疾病最主要的临床表现 肿瘤性骨溶解疾病的临床特点 骨痛 溶骨性，进行性加重 病理性骨折和/或功能障碍 高钙血症 骨溶解疾病的晚期发病率为15-20% 鲑鱼降钙素抑制骨溶解 抑制破骨细胞功能 减少破骨细胞生成 降低骨的高转换率 目的 鲑鱼降钙素 骨转移癌剧烈疼痛的治疗 ● 减轻骨转移癌患者的疼痛 ● 减少对麻醉类止痛药(如度冷丁)的用量和依赖性 对象 ● 溶骨性骨转移癌所致疼痛 // // 疼痛程度 开始用药 0 1 2 3 治疗天数 0 1 2 3 4 5 6 7 8 14 21 28 鲑鱼降钙素对肿瘤骨转移溶骨性骨痛的疗效 鲑鱼降钙素对癌症骨转移患者疼痛的疗效 0 1 2 3 4 治疗前 15天后 30天后 60天后 平均评分 疼痛程度 0 1 2