合成头孢菌素类抗生素的新型中间体.doc

合成头孢菌素类抗生素的新型中间体—— 3-氯甲基-△3-头孢烯的开发及工艺研究 1. 前言 1929年弗来明发现青霉素后已经过去60多年了,但是，因为青霉素及头孢菌素等β-内酰胺类抗生素对细菌特有的细胞壁生物合成所具有的特异性抑制作用，所以作为抗菌活性强、副作用少的优异的感染症治疗药物显示出很好的治疗效果。特别是头孢菌素类抗生素，因其比青霉素类抗生素具有更广的抗菌谱，从而占据着当今化疗药物的中心地位。 以前，这些头孢菌素类抗生素都是以由发酵产物——头孢菌素C（Cep-C）制得的7-氨基头孢酸（7-ACA）作为唯一的合成中间体，对其C3及C7位侧链进行化学改造所合成的（图1）。 图1 β-内酰胺类抗生素 然而，作为7-ACA原料的头孢菌素C，与同样采用发酵方法且可大量生产的青霉素相比，其发酵产率低，故缺乏经济适用性。再者，近年来在寻求更广抗菌谱、积极研制开发新型抗生素的进程中，期望得到能够引入更为复杂的化学改造基团、并可提高收率以及降低成本等多种要求的新型中间体。 青霉素和头孢菌素基本骨架的碳原子数以及β-内酰胺环周围的立体化学效应大抵相同，通过有效利用青霉素的β-内酰胺环，可以转换成头孢菌素的母核。基于以上观点，很多药物研究工作者研讨了从青霉素向头孢菌素的化学转变，Morin(1963)等人建立了利用青霉素-S-氧化物的热开环制备7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）的工业制备方法；但是，尚未建立可在C3位甲基上引入人们期望进行化学改造的、能起重要作用的官能基团的工业化方法。 本研究课题组根据以上要求，通过反复研究，终于确立了由廉价、易得的青霉素制备可以作为合成中间体且适用性很广的3-氯甲基 -△3-头孢烯衍生物（GCLE）的工业技术。GCLE系合成头孢菌素衍生物的一种新型中间体，在头孢烯的3位带有反应活性很强的氯甲基，使用该中间体合成头孢菌素衍生物之时，其7位氨基及4位羧基必须预先进行保护，此乃一大特征。以下，就GCLE的开发历程，按基础研究阶段的技术开发、工业化研究的技术开发以及GCLE的一种应用技术——羧酸保护基的新型去保护法的开发之顺序进行介绍。 2. 基础研究阶段的技术开发 2.1 基本策略 关于3位为甲基的7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（图2，7-ADCA， 4：R1=R2=Y=H）的合成，已经建立了使用青霉素为原料的化学合成法；为了合成7-ACA型的头孢菌素中间体，通常有两种方法，即：（1）、将由Morin法转换得到的7-ADCA型头孢菌素（4）（图2， R1=R2=R，Y=H）的3位甲基进行卤代的方法；（2）、由Morin法转换得到中间体——次磺酸衍生物以稳定的形式捕集之后，将其侧链——3-甲基-3-丁烯酸部分的烯丙基位进行卤代（图2中箭头指向部位），然后环合成头孢烯的方法。根据第（1）种构思，研究了化合物4（图2，R1=R2=R，Y=H）的溴代反应4），但，此种场合下3位甲基发生溴代反应的同时 图2青霉素—头孢菌素 也会引起双键位置的变化，只能得到△2-头孢烯中间体。为了制得 △3-头孢烯中间体，必须将△2-头孢烯中间体氧化，反回到△3-头孢烯亚砜后，再把亚砜进行还原（参见图2中下部图式）。再者，溴代反应难于控制，所以部分头孢烯母核的2位也发生溴代反应，从而生成2位溴代的副产物。于是，本课题组选择了第（2）种方法，并从1980年开始进行基础研究。 为了达到前述目的，必须开展三个方面的研究：[1]、次磺酸（2）的“捕集体”——3-甲基-3-丁烯酸部分的烯丙基位的卤代方法；[2]、由烯丙基位的卤代产物（3）环合成头孢烯以及将3-甲基-3-丁烯酸部分的烯丙基位进行卤代（图2中箭头指向部位）的方法；[3]、次磺酸（2）的“捕集”方法。此时作为次磺酸（2）的“捕集体”，必须满足下述4个条件，即：[a]、可高效率地“捕集”次磺酸；（b）、在烯丙基位的卤代条件下，可作为次磺酸的稳定保护剂；（c）、在环合反应中起着良好的脱去基团的作用；（d）、脱去次磺酸保护剂时产物4（Y=卤素）的烯丙基位的卤原子不再发生亲核取代。 作为次磺酸的“捕集体”，已经发表了有如图3所示的中间体5）， 现就这些中间体烯丙基位的卤代方法进行讨论。 图3 次磺酸中间体保护物 2.2．烯键型电解卤代 已知的次磺酸”捕集体”的烯丙基位的卤代方法有：使用N-溴丁二酰亚胺或溴素的方法6） 以及在极少量甲酸存在下与氯气或特丁基次氯酸盐反应的烯键型氯代的方法。但是，这些方法在工业化生产时，不能得到令人满意的收率，此乃青霉素——头孢菌素转换的最大难关。本课题研究者具有以《有机电解技术》为支柱的精细化学合成工业化的经验，在解决本课题时首先试用了《有机电解法》。 在各种不同的电解条件下进行了卤代试验，结果终于发现采用如图4所示的二相电解卤代反应，可按