115定量吸入气雾剂的工艺研究以及质量控制.pdfVIP

发布日期 栏目 化药药物评价化药质量控制 标题 定量吸入气雾剂的工艺研究以及质量控制 作者 魏农农 部门 正文内容 审评三部 魏农农 本文参考美国 FDA、欧盟关于吸入制剂相关指导原则，并结合国内气雾剂的研发和生 产的具体情况，对定量吸入气雾剂的工艺研究以及质量控制方面提出观点和看法。 关键词：定量吸入气雾剂 工艺研究 质量控制 一、 制备工艺研究 制备工艺研究是考察工艺过程中各主要环节对产品质量的影响，根据工艺过程中各环 节的考察结果，分析工艺过程中影响气雾剂质量的关键环节。 在微粉化工艺中，对微粉化过程（饲料的速度、空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环 时间、粉末的粒度等）应该进行详细的研究；对微粉化工艺过程中可能造成的引湿， 高温降解、晶型的转变以及可能的微生物污染均应进行详细的考察和研究。 灌装是气雾剂最关键工艺，灌装工艺的好坏，采用灌装工艺方法的正确与否，都直接 影响产品的质量。气雾剂的灌装工艺一般有一步冷冻灌装、两步压力罐装、一步压力 罐装以及盖下灌装四种方法。每一种灌装工艺都应该结合具体的处方进行考虑和筛选， 但对于在低温条件下（－50℃ ）药物以及辅料不能溶解在抛射剂或助溶剂中时，则不 能采用一步冷冻灌装工艺生产溶液型气雾剂；对产品的水分要求较高的混悬型气雾剂， 可以采用一步压力罐装法灌装生产。 此外还应该对气雾剂的生产过程中的装量差异、含量、水分、杂质、阀门系统的测定、 密封性等进行在线控制。通过关键工艺和参数对气雾剂质量影响的研究，建立合理的 工艺控制指标，这为保证产品质量的一致性以及良好的重现性提供数据支持。这些数 据对保证气雾剂的质量具有重要意义。制备工艺研究的详细要求可参见 《化学药物制 剂研究基本技术指导原则》中第五部分 “制剂工艺研究”。 二、 质量控制研究 质量控制研究是从处方工艺研究到质量研究乃至稳定性方面的全面把握。它涵盖了制 备工艺的过程控制和终点控制，质量控制研究为质量标准的制定提供实验基础，在药 品的研发中占有重要地位。 气雾剂的质量控制研究既应该体现出处方研究的结果，又能为制备工艺的过程控制提 供技术参数，同时又应该反映出产品的质量标准和内在质量。气雾剂的质量控制项目 主要包括以下项目： 1、最低装量 气雾剂在制备过程中应该对产品的最低装量进行在线检查和验证，在检查最低装量的 同时，气雾剂的含量均匀度和喷出后的药物粒度或雾滴粒度也应该符合要求。 2、泄漏率 泄漏率是体现阀门系统密封性的重要指标。泄漏率对每揿主药含量、含量均匀性、喷 出药物/液滴的粒径密切相关。泄漏率是稳定性实验重要检查项目。在相同的实验条件 以及容器和阀门系统一定的情况下，药品在有效期内的泄漏率与装量直接相关。因而 在稳定性实验中检查药品的泄漏率和最低装量非常必要。泄漏率的具体测定方法以及 评判标准可以参考 CP2005 版附录 IL 中的有关内容。 3、压力 压力的测定具有两方面的含义，一方面从安全的角度出发，不同储存条件下，检查容 器内的压力可以确保使用过程的安全。另一方面从处方筛选的角度出发，如果处方中 含有助溶剂或使用两种/两种以上的抛射剂，由于不同抛射剂混合后的压力与抛射剂混 合比例有关，助溶剂的用量多少也直接可以体现在压力上，所以压力的检查可以为抛 射剂的配比以及助溶剂的用量提供筛选的依据。 4、每揿主药含量以及药物有效部位沉积率 由于每揿主药含量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现。因而该 项是气雾剂重要的过程控制和终点控制项目之一。通过对批间和批内每揿主药含量的 测定，可以有效的控制产品的质量，保证临床给药的一致性，确保临床疗效。每揿主 药含量的测定方法可以参考 CP2005 或其它文献方法，每揿主药含量应为每揿主药含 量标示量的 80％～120％。如果 10 次测定结果有 2 ～3 次测定的标示量超过 80％～120％，但没有超过75％～125％，平均标示量在85％～115％之间，则需要增 加另外 20 个样品的检查。在 30 次测定结果中，超过标示量 80％～120％的不超过3 次，30 次测定结果均没有超过 75％～125％，且平均标示量在85％～115％之间。则 产品的每揿主药含量符合要求。 有效部位沉积率试验一般包括：装量规格下药物有效部位的沉积率、单次给药条件下 药物的有效部位沉积量。由于气雾剂在使用中由于抛射剂的量不断减小、容器内的压 力也随之降低，虽然药物的含量均匀性可能符合要求，但正是由于压力的降低，使药 物的有效部位沉积率与使用初期不一致，所以气雾剂在质量