乳腺癌和脑癌的治疗新篇章精选.pdf

溶瘤病毒让失败的癌症免疫治疗重燃希望—乳腺癌和脑癌的治疗新篇章 原创2018-01-04 订阅号APExBIO 免疫检查点治疗新篇章 免疫检查点 （Immune checkpoint）如果被激活，就会抑制免疫细胞的功能。癌细胞 为了躲避免疫系统的攻击，会激活免疫检查点，以抑制免疫系统的攻击。免疫检查 点抑制剂对于癌症治疗已经显现出很好的前景，但是它们并不能够治疗所有的癌症， 乳腺肿瘤和脑肿瘤用这些药物治疗后效果微乎其微。但是，来自加拿大渥太华医院 研究所的Bourgeois-Daigneault 等人发现了一种治疗乳腺癌的方法，来自英国利兹 圣杰姆斯大学医院的Samson 等人发现了一种治疗脑瘤的方法。在这两种情况下，他 们均发现，在手术切除之前，早期给予的溶瘤病毒治疗改变了抗肿瘤免疫应答并增 强了随后免疫检查点抑制剂的治疗效果。尽管这些研究在方法上跟以往有所不同， 但证实这些病毒可能增强检查点治疗的潜力，并将其扩展到新的癌症类型。 一、Maraba 溶瘤病毒联合免疫检查点阻断攻克乳腺癌 目前治疗新诊断乳腺癌的方案是手术切除原发肿瘤块，随后进行放化疗，这种方 案会对患者产生毒副作用并影响患者的生活质量。也有很多病人在术前进行化疗， 结果也不尽理想。医生和科研人员们都在迫切寻找具有更低毒性和更好治疗效果 的方案来辅助手术治疗，尤其是针对三阴性乳腺癌（TNBC，Triple-negative breast cancer），其在所有的乳腺癌类型中总生存率最差，死亡率几乎最高，是 最致命的。免疫检查点抑制剂（ICIs，immune checkpoint inhibitors）被认为 是治疗 TNBC 患者最有希望的策略；然而，首次在人类临床试验中使用 ICI 治疗 TNBC 的结果证明，仅有少数患者获益。 对于像TNBC 这样的难治性疾病来说，与其它辅助治疗策略相结合可能会有更好的 结果。此外，考虑到TNBC 的快速进展性，在肿瘤负荷很小时，在疾病的早期选择 候选疗法可能更有效。研究已经确定溶瘤病毒（OVs，oncolytic viruses）诱导 抗肿瘤免疫。来自加拿大渥太华医院研究所的Bourgeois-Daigneault 等人在小鼠 模型中将OV 治疗与ICI 治疗联合使用。选择的OV 是在各种小鼠肿瘤模型中有效 的Maraba 弹状病毒。他们发现手术前Maraba 的治疗有效地激发了手术后ICI 治 疗的抗肿瘤免疫力。 图1 治疗方案 考虑到癌症的异质性，使用可同时刺激多种通路的治疗剂如Maraba 病毒显得尤为 重要。Bourgeois-Daigneault 等人的结果显示免疫细胞被招募至肿瘤微环境是依 赖于一个或几个趋化因子结合到 CXCR3；然而，这种化学引诱对诱导抗肿瘤免疫 似乎并不重要。相反，他们证明，由OV 治疗产生的I 型IFN （干扰素）的免疫刺 激是最佳诱导抗肿瘤免疫所需要的。重要的是，作者发现OV 的静脉注射比肿瘤内 治疗更有效，这表明溶瘤治疗可能有效地产生抗肿瘤免疫力和攻击最小残留病灶 的部位。作者建议手术切除肿瘤前允许有效的OV 诱导的抗肿瘤免疫反应被启动， 然后在持续的免疫监视中起作用以防止复发。这项发现与 Samson 等人所获得的 结果一致。Samson 等人的结果表明静脉注射溶瘤呼肠孤病毒促进T 细胞向肿瘤的 募集，并导致肿瘤细胞对PD-L1 的上调，在这里， Maraba 病毒也诱导PD-L1 表 达，因此支持与免疫检查点阻断的组合。 图2 Maraba 病毒使肿瘤对免疫检查点阻断敏感 Maraba 病毒目前正在进行临床研究（NC和NC；因此，安 全性数据和治疗给药方案仍然需要建立。本研究中所探索的治疗策略可能会迅速 转化为临床，以使TNBC 复发最小化，并有可能显著改善TNBC 患者的预后和生活 质量，开创了治疗 ICI 复发患者的可能性。当然，这种方法的临床试验所面临的 挑战依然存在。迄今为止，OV 治疗主要在晚期癌症患者中进行，而这里建议是早 期治疗，至少对于TNBC 患者。 二、Reovirus 溶瘤病毒联合免疫检查点阻断攻克脑癌 肿瘤细胞逃避T 细胞摧毁的一种途径是在表面产生PD-L1 （程序性死亡配体1）， 当免疫细胞T 细胞表面的PD-1 （程序性死亡受体1）与PD-L1 结合后，产生抑制 性信号，T 细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。针对