第8章药物动力学的非房室模型分析.ppt

* 第八章 药物动力学的非房室模型分析 ——统计矩理论分析 房室模型分析法的基础是把机体以类群形式分为几个不同的隔室或房室，然后根据 药物在各房室间的转运或消除速率常数建立能够反应药物在机体内的变化规律的数学模型。其参数的估测都是依据房室模型而进行的。 非房室方法不需要对药物或代谢物设定专门的房室。事实上，只要药物符合线性药物动力学，那不管它属于什么样的隔室模型，都能采用此法。 同时非房室方法是处理药物在体内分布和消除不规则的药物动力学分析的主要手段。 我们在进行房室模型分析的时候，就已经部分应用到了非房室方法估算某些药物动力学参数。例如血药浓度－时间曲线下面积。AUC的计算可用梯形法算出，不一定要建立模型进行积分，梯形法计算AUC，实际上就是一种非房室药动学分析（noncompartment analysis）方法。许多药物动力学参数包括生物利用度、总体清除率、表观分布容积、药物转变成某代谢物的剂量份数、平均稳态血药浓度都可用非房室模型分析法求出。 第一节 统计矩理论基础 统计矩(statistical moments)已广泛用于化工技术的数据解析，1925年Oppenheimer就用统计矩解析人体内甲状腺素的代谢与分布。将统计矩理论首先系统应用到药物动力学是Yamaoka及Cutler（1978）。Benet（1979）描述了稳态条件下表观分布容积的非房室模型分析方法。1980年Riegelman与Collier应用统计矩理论分析了药物在动物体内的溶解和吸收动力学过程。 血药浓度的经时过程常可视作一种随机分布曲线，不管给 药途径如何，前三个距（零阶到二阶）均可定义如下： 1.药时曲线零阶矩 （9.1） 2.药时曲线一阶矩（mean residual time） （9.2） AUMC：将浓度乘时间对时间作图可得到一条曲线，取0-∞时间内该曲线下的面积，称为一阶矩曲线下面积。AUC称为零阶矩曲线下面积。MRT是体内药物的平均驻留时间（简称平均留时）； 3.药时曲线二阶矩（Varience Residual Time） （9.3） VRT为平均留时的方差； 由于高阶矩VRT用面积法（梯形）计算误差极大，所以药物动力学解析中仅用零阶矩与一阶矩。 AUC与MRT的计算方法： 在通常单剂量给药的药物动力学研究中，取血样总是在某时间t*结束，此时药物浓度C*仍能测出，于是计算0-∞时间内的血药浓度一时间曲线下面积AUC时可划分为两个阶段，从O-t*时间曲线下面积可用梯形法计算，再加上t*→∞时间曲线下的面积，通常这块附加的面积的计算方法为： （9.4） 则 （9.5） AUMC可按同法计算，从t*到∞时间内一阶矩曲线下面积的计算公式如下： （9.6） 第二节 药物动力学参数测定 一、生物利用度 生物利用度通常指是指血管外途径给药实际到达体循环的分数（F），通常假设静注给药后的生物利用度为1。 故 （9.7） 其中，AUCn.i.v和AUCi.v分别表示血管外途径给药和静脉注射给药后的药时曲线下面积。 血管外途径给药剂量与静注剂量相等时可简化成 （9.8） 实际上，F就是是血管外给药和静注后的零阶矩之比值。 二、清除率 清除率正逐渐被视为单独表征药物动力学特征最重要的参数之一。可以把清除率定义为剂量标准化后的血浓一时间曲线的零阶矩的倒数，即 （9.9） 清除率通常在药物静注某剂量（Di.v.）后求算，有时也可从肌注给药后求出（肌注药物基本进入循环体内）。清除率一般不能通过口服给药计算（口服时，药物不可能100%进入血液循环）。 对于在胃肠道吸收完全 ，且仅在肝中代谢的药物，口服剂量对AUC的比值等于该药在肝脏的固有清除率，固有清除率往往与参与药物代谢的酶过程的参数Vm、Km相关。 证明： 总体清除率或全身清除率ClB应等于总消除速率dx/d