第九章非肿瘤病基因.pptx

非 肿 瘤 疾 病 的 基 因 治 疗 ; 一、免疫系统和溶酶体储积病 在1992年3月,意大利科学家首次应用携带DNA的逆转录病毒处理的骨髓干细胞,治疗腺苷脱氨酶(ADA)缺陷病获得成功后，1993年3月，英国、法国与荷兰的科学家合作，用类似的方法治疗其它先天性免疫缺陷病，如T淋巴细胞病、嘌呤核苷磷酸化酶缺乏症、白细胞粘着缺陷病和慢性肉芽肿病等奠定了基础。 实验表明, 溶酶体储积病也可基因转移到骨髓干细胞的方法进行治疗，常见的糖原储积症、脂储症等大约10余种基因异常的储积病，基因治疗用于临床上出现不可逆的神经系统损伤之前，而且新基因在骨髓干细胞中能够长期、稳定的表达。这种表达可以矫正病人的遗传缺欠，这是治疗的关键。 ; 可用造血干细胞基因治疗的某些细胞谱系疾病 疾病 遗传特点 需要补充的酶 靶细胞 腺苷脱氨酶缺乏症 常染色体隐性 腺苷脱氨酶 淋巴细胞 高雪氏病 常染色体隐性 葡糖脑苷脂酶 巨噬细胞 慢性肉芽肿病 X-连锁 NADPH氧化酶 粒细胞 地中海贫血 常染色体隐性 β-株蛋白 红细胞 ? ; 二、人体免疫缺陷病毒感染 人体感染（HIV）后，主要是损害T淋巴细胞，使人体丧失免疫功能。引起系列感染、死亡。所以基因治疗HIV感染的首要任务是改变受损的T淋巴细胞和巨噬细胞，恢复其正常功能。从1992年起，治疗HIV感染的5项基因转移实验已经开始。尽管将单纯疱疹病毒胸苷激酶作为“自杀”基因，转移到感染HIV的T淋巴细胞，对病人有一定的不良反应，但能够破坏体内含有HIV的T淋巴细胞。本实验需要从感染HIV和伴发淋巴细胞瘤病人的血液中分离与克隆T细胞，载体外细胞培养中进行遗传学修饰，使之成为抵抗感染HIV的T淋巴细胞，然后在静脉输回给病人。 另有2组实验，直接注射含有HIVⅢB包膜基因的逆转录病毒到肌肉，希望能够诱发机体的细胞毒性T淋巴细胞对肌肉中HIVⅢB表达蛋白质的免疫反应等许多研究在进行中。截至目前为止，尚无一种方??能在组织细胞培养中，完全阻断HIV的表达。因此，联合应用不同的方法，提高机体免疫力，可能会达到满意的效果。 ; 三、重组体疫苗 科学家希望通过直接注射DNA来制造疫苗,预防各种疾病.目前用遗传学的方法可以修饰抗原的DNA,如融合细胞素基因以增加抗原性，改变微生物的基因或用重组病毒载体携带DNA等。 修饰微生物的基因主要有两种方式，一是去掉致病或生物体存活所必需的基因，使其从遗传学上丧失能力。二是插入一个外源性基因，这种基因可在细菌或寄生虫中表达。例如删除沙门氏菌存活所必需的基因片段，制成疫苗，口服后可诱导机体产生免疫，且不至病。 卡介苗使人们广泛应用的免疫媒介物，它有着20亿人次应用的良好纪录和刺激免疫的作用。卡介苗能够重组，插入病毒（如HIV），寄生虫（如血吸虫）或肿瘤的基因片段，形成疫苗。例如插入血吸虫基因到卡介苗基因组，在动物实验中，可刺激机体产生抗体，有效地预防血吸虫感染。这种疫苗的应用价值巨大，世界上有大约二百万人患血吸虫病。 ;? 另一组实验是直接转送带有病毒载体的基因进入人体内，近来用狂犬病抗原重组的牛痘病毒接种动物，可以预防烷熊和狐狸的狂犬病感染，但在人类会产生较为严重的副作用，有待牛痘病毒的进一步基因重组。 基因重组载体具有以下优点： 1.载体可以含有多种不同的抗原，因此降低了各种单一免疫制剂的量。 2.重组载体携带的基因，不仅可以是感染的抗原基因，也可包括肿瘤和自身抗原基因。 3.可以除去微生物的毒性基因和致病力基因，最大限度地减少了人体应用时的副作用。 4.应用各种不同的生物体，可以进行大量的基因转移，延长免疫持续时间，并且很容易转送到大量的人群。 总的来说，在下一个10年，使用重组疫苗将是人体基因治疗的最重要部分。 ; 四、造血系统 基因治疗血液病已有好些年了，本段将介绍血红蛋白疾病。基因治疗血红蛋白疾病是比较复杂的，目前还不能控制血红蛋白产物的量。对于地中海贫血，主要是插入一个β-珠蛋白基因，改善贫血。这种新的β-珠蛋白基因能产生一定量的β-珠蛋白，相当于细胞产生的α-珠蛋白。如果植入的基因