溶出度和辅料问题-涂家生.pptx

药品质量一致性评价的溶出度方法的验证、药品处方中辅料的选择中国药科大学 涂家生2016.5 武汉一、药物质量一致性的目的我国是仿制药大国，药品质量在医疗实践中作用巨大；由于仿制药可以解决老百姓对品牌药使用的经济压力；仿制药的质量必须一致，否则浪费；是我国实现医药生产转型的重要步骤仿制药的几个关键点药品质量一致性评价的一般方案API的性质BE数据符合要求一致原研制剂和受试制剂的质量比较质量一致符合要求合格BCS I\III类符合豁免条件BE数据不规范不一致BE等效调整处方工艺BE试验调整处方、进行BE前的动物实验是否必要二、仿制药质量一致性的药学等效中的溶出度/释放度固体制剂的重点：溶出度/释放度，有关物质/杂质溶出仪的基本要求：药物溶出仪机械验证指导原则溶出仪应能够通过本指导原则的各项机械验证技术指标应按《中国药典》的要求采用溶出度标准片（如水杨酸片）对仪器进行性能验证试验，均需符合规定。机械验证前的检查（一）溶出杯。杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。（二）转篮。篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。（三）篮（桨）轴。篮（桨）轴上无锈蚀现象，桨面涂层（Teflon或其他涂层）光滑、无脱落。各项机械验证技术指标（一）溶出仪的水平度 在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，倾斜度均不得超过0.5°。（二）篮（桨）轴垂直度紧贴篮（桨）轴测量垂直度，再沿篮（桨）轴旋转90°测量，每根篮（桨）轴两次测量数值均不得超过0.5°。（三）溶出杯的垂直度沿溶出杯内壁（避免触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度，再沿内壁旋转90°测量，每个溶出杯两次测量数值均不得超过1.0°。（四）溶出杯与篮（桨）轴的同轴度篮法：一个测量点位于篮上方距篮上缘2mm，另一个测量点位于篮上方距篮上缘60mm。桨法：一个测量点位于桨叶上方距桨叶上缘2mm，另一个测量点位于桨叶上方距桨叶上缘80mm。在上述两个测量点，每个溶出杯轴心与篮（桨）轴轴心的偏差均不得超过1.0mm。通过了垂直度与同轴度验证的篮轴、桨和溶出杯均应编号，在溶出杯上缘与固定装置相连的位置上做好标记。在进行溶出度试验时，应将各篮轴、桨和溶出杯放在原已通过验证的位置上，保持各溶出杯与固定装置的相对位置不变。为满足同轴度要求，在调整了溶出杯的位置后应重新验证其垂直度。（五）篮（桨）轴的摆动在篮（桨叶）上方20mm处测量。篮（桨）轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒钟，每根篮（桨）轴的摆动不得超过1.0mm。（六）篮的摆动在篮下缘处测量。篮轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒钟，每个篮的摆动不得超过1.0mm。通过了摆动验证的篮应编号，在进行溶出度试验时，应将各篮放在原已通过验证的位置上，保持与固定装置的相对位置不变。（七）篮（桨）的深度测量每个溶出杯内篮（桨）下缘与溶出杯底部的距离，均应为25mm±2mm。（八）篮（桨）轴的转速将篮（桨）轴的转速设定在每分钟50（100）转。连续记录60秒，各篮（桨）轴的转速均应在50（100）±4%转范围内。（九）溶出杯中的温度设定好溶出仪的水浴温度，取水900ml注入各溶出杯中，待温度恒定后，测量各溶出杯内溶出介质的温度，均应为37℃±0.5℃。（十）振动溶出仪运转时，整套装置应保持平稳，溶出仪任一部分（包括所处的环境）不应产生明显的移动或振动（≤0.1mil）。溶出度/释放度方法的开发CHP 0931ICH Q2AUSP 1225 研究阶段溶出度方法的演变溶出度/释放度的耐用性重现性：同一GMP车间的药品不能区分太大。耐用性：应反复试验、在不同实验室、不同仪器可重现。区分力：区分质量不一致的。溶出度方法的要求1、应有体内相关性。2、应反映CQAs3、应可靠、重现性好、易于描述介质的一般要求介质pH应在 1.2 - 6.8范围内 (缓冲液的离子强度应与药典一致) 。如注明人工肠液则pH 6.8 。一般不宜超过 pH 8.0。人工胃液 (SGF)的pH 1.2 ，除特殊要求外，一般不加酶。 胶囊剂在溶出试验时因崩解迟缓导致溶出变化，可以加入酶 (SGF加胃蛋白酶， SIF 加胰蛋白酶) 。 不建议用水作为介质，因为水源的不同可以影响其pH 、表面张力，药品中的API、辅料也可以改变之。水不溶性药物制剂的溶出可以加入表面活性剂如SLS,但表面活性剂种类、量应进行研究 。临床研究后期的溶出度方法此时，药品的剂量、处方已经确定，需要研究生产规模工艺过程中的变量对药品性能的影响。该方法应可以反映工艺参数的变化对药品质量的影响、应可以反映稳定性试验中的质量变化不同阶段溶出度方法的要求不同阶段溶出度方法的要求某药物的粒径对溶出度的影响Tween浓度的选择双层片的方向的影响方法的灵敏度实验耐用性的开发对BCS分类的药物的溶出度建议三、如何保证BE