药物转运蛋白功能及应用.pdf

维普资讯 药 物 生 物 技 术 62 PharmaceuticalBiotechnology 2005，12(1)：62~65 药物转运蛋 白功能及应用 庞 卉，涂家生 (中国药科大学药剂学教研室．江苏 南京 210009) 摘 要 细胞膜转运蛋白是一些药物的吸收、分布和消除的决定因素，具有重要的药剂学意义。作为异生 物质排出细胞的通道，AB(转运蛋 白对大多数现在使用的药物的体 内行为产生重要影响，包括治疗肿瘤、艾滋 病和微生物感染用药。小肽转运蛋白具有广谱的底物特异性．能够转运大量的VI服的结构类似于小肽的药物 。 由于新的小肽和多肽模拟物类药物的迅速增加，小肽转运蛋白因可能成为药物转运系统而倍受关注。在分子水 平加深对药物转运蛋白的理解势必促进药物设计与生物药剂学的发展。 关键词 膜转运蛋 白；ABC转运蛋白．，J、肽转运蛋白；药物转运蛋 中图分类号：Q735 文献标识码：A 文章编号：lOO58915(2005)Ol一0062—04 细胞膜的基本构架是磷脂双分子层，只有很少小分子 物不敏感，该现象跟细胞膜上P．糖蛋 白(Pgp)相关，P-gp 或脂溶性分子可以自由通过。区别于物理扩散，细胞和环境 又叫多样抗药性转运蛋 白(MDR(multidrug-resistance) 之间的物质交流是受细胞控制的。细胞膜上的转运蛋白控 transportprotein)。以最早发现的亚型MDR1蛋 白为例， 制细胞内、外物质交流。转运蛋白一般具有多次跨膜的拓扑 该蛋白由6次跨膜结构域和胞 内ATP结合结构域组成，N 结构，对转运底物具有特异性识别，可以耗能逆浓度梯度主 端和C端都位于膜内。胞内ATP结合结构域相对保守， 动转运。上皮细胞位于小肠、肾小管、胆管等内壁，细胞间紧 存在胞内ATP结合框 (ABC，ATPbindingcassette)，含该 密连接不可通透。营养物质的吸收、代谢废物的排除都得穿 结构域的蛋白称为ABC转运蛋 白，属于ATP供能泵。6 过上皮细胞层，这依赖于上皮细胞膜上转运蛋白的极性分 次跨膜结构域决定底物的转运，在进化过程中形成对异生 布，即细胞层的两个面上转运蛋白不对称分布。与此相似， 物质(xenobiotic)的识别，底物结构具有相当的广谱性，大 血管内皮细胞构成血脑屏障。故在机体、细胞对环境的物质 多数底物分子都是脂溶性小分子，可以自由扩散入细胞。 交流方面，转运蛋白发挥十分重要的生理功能。有些转运蛋 MDR1将机体从天然环境中吸收的或代谢形成的毒素排 白对转运底物没有严格特异性，对药物分子及其代谢产物起 泄到肠腔、胆汁和尿液中。MDR1在血脑屏障的内皮细胞 到转运作用，即本文讨论的药物转运蛋白。药物转运蛋白对 也有表达，保护中枢神经系统。肿瘤细胞膜上MDR1蛋白 药物的吸收、分布和消除起着关键作用。 过量表达，即便药物顺利进入细胞也会很快被泵出，形成 按转运的方式不同，转运蛋 白可以分为三类：(1)ATP 多样抗药性L 。 供能泵，直接降解ATP提供能量促使蛋 白构象转换、逆浓 l、2 ABC转运蛋白对药物转运的作用 度梯度转运有机离子和小分子，转运速度为 1～1000分子／ 很多药物是 MDR1的底物，如抗癌药 Taxanes等、 秒；(2)通道蛋白，受膜 电位调控处于开、关状态，顺浓度梯 HIV酶抑制剂Saquinavir等0]。MDR1蛋白主要分布于小 度放行离子、水，速度达上亿个分子每秒；(3)转运体，靠构 肠、肝肾上皮细胞和血脑屏障的内皮细胞，理论上会限制 象转换顺浓度梯度转运底物分子，或逆浓度梯度转运底物 这些