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抗生素概论 十二条概念 抗菌药（antibacterial drugs）：可以杀灭和/或抑制细菌生长的药物=抗生素antibiotics+人工合成抗菌药 抗生素（antibiotics）：由微生物产生，能够抑制和/或杀灭微生物的物质 抑菌药（bacteriostatic drugs）：仅能抑制细菌生长繁殖的抗菌药物（四环素、红霉素、磺胺类） 杀菌药（bactericidal drugs）：不仅能抑制且能杀灭细菌的抗菌药（青霉素、头孢、氨基糖苷类） 化疗指数（chemotherapeutic index）：评价药物安全性与使用价值，LD50/ED50(LD5/ED95)数值越大越安全，毒性越小 抗菌谱（antibacterial spectrum）：抗菌药物的抗菌范围 最低抑菌浓度 Minimum inhibitory concentration (MIC)：体外药物与细菌培养18-24小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度 最低杀菌浓度 Minimum bactericidal concentration (MBC): 99.9% decrease in growth over 24 hours24小时后能够杀灭培养基内细菌或使细菌数减少99.9%的最低药物浓度 浓度依赖性杀菌:药物的杀菌活性取决于药物浓度超过最低抑制浓度的程度，如氨基糖甙类和喹诺酮类药物（有长PAE，首次接触效应） 时间依赖性杀菌:药物的杀菌活性取决于药物浓度超过最低抑菌浓度的时间，例如头孢菌素和万古霉素（无首次接触效应） PAE 抗生素后效应(Post antibiotic affect ) : 指细菌与抗生素短暂接触，当抗生素浓度下降，低于MIC或消失后，细菌生长仍受到抑制的效应。 首次接触效应(First expose effect): 抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间（数小时）后，才会再起作用，如氨基糖苷类。 抗菌药作用机制与分类 抑制细菌细胞壁的合成 环丝氨酸、磷霉素-----影响尿苷二磷酸-N-乙酰胞壁酸五肽合成 万古霉素、杆菌肽-----N-乙酰胞壁酸-N-乙酰葡萄糖胺十肽聚合物合成抑制 β-内酰胺类、青霉素---转肽酶 改变胞质膜的通透性: ①离子吸附（链霉素）;②结合麦角固醇 (两性霉素B）;③抑制麦角固醇的合成（咪唑类）;④表面活性剂，与磷脂结合（多粘菌素类） 抑制蛋白质合成 起始阶段和终止阶段：氨基糖苷类，阻止30S和70S始动复合物，占位A 延伸阶段：四环素类，占位氨基酰tRNA，30S；氯霉素、林可霉素，抑制肽酰转移酶，50S；大环内酯类抑制移位酶 影响核酸代谢 喹诺酮，拓扑异构酶Ⅱ（回旋酶）和Ⅳ；利福平，DNA依赖的RNA聚合酶 影响叶酸代谢 磺胺类药物阻断二氢叶酸合成酶，甲氧苄啶阻断二氢叶酸还原酶（蝶啶+PAPB--224） 耐药性 分类: 固有耐药性:天然耐药性，由细菌染色体基因决定，代代相传，不发生改变；获得性耐药性:由于细菌与抗生素反复接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途径，使其不被杀灭（敏感的细菌群体中出现）由染色体基因突变引起或通过获得质粒或转座子 机制： ①产生灭活酶，使抗菌药物失活;酶的失活，β；酶的修饰，氨基糖苷 ②影响主动外排系统； ③渗透率下降; ④抗菌药物作用靶位改变; 靶蛋白结合部位改变（如肺炎链球菌对青霉素耐药）；靶蛋白结构改变或产生新的靶蛋白（核糖体改变，对大环内酯类抗生素耐药）；靶蛋白数量增加（如肠球菌对?-内酰胺类耐药） （3）控制细菌耐药措施 β-内酰胺类药物 抗菌作用机制 抑制转肽酶（peptidoglycan）--青霉素结合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs） 增加 细菌细胞壁 自溶酶 活性 耐药机制 生成β-内酰胺酶β-lactamase 药物对PBP亲和力降低 药物在作用部位 不能达到有效浓度：孔道蛋白数量质量改变；主动外排系统加强 缺乏自溶酶 各个类别 青霉素类penicillins：天然；口服耐酸；耐酶；抗铜绿；抗革阴；广谱（114222） 天然penicillinG 临床应用：4 链球菌：溶血链---咽、扁桃体、蜂窝织、化脓性关节炎，猩红热，败血症；草绿链---心内膜炎；肺炎链---大叶性肺炎，中耳炎 （首选药） 奈瑟菌：脑膜炎奈瑟菌---BBB通透性增加---浓度达到有效浓度 螺旋体：梅毒、钩端、回归热 G+杆菌：破伤风、白喉、炭疽 不良反应：最安全的抗菌药 过敏：皮疹，发热，血清症，血管神经性水肿(angioneurotic edema)，过敏性休克(5/10 000)。（询问过敏史、