毒理学第2章.pptVIP

3．水解脱卤反应 DDT在生物转化过程中形成滴滴伊（DDE）是典型的水解脱卤反应。DDT–脱氯化氢酶可催化DDT和DDD转化为DDE。在此催化过程中需要谷胱甘肽的存在，以维持该酶的结构。人体吸收的DDT约60%可经此反应转化为DDE。DDE的毒性远较DDT为低，且DDE可继续转化为易于排泄的代谢物。 4．环氧化物的水化反应 含有不饱和的双键或三键化合物在相应的酶和催化剂作用下，与水分子化合的反应称为水化反应，又称水合反应。最简单的水化反应是乙烯与水结合形成乙醇的反应。 H2C＝CH2 + H2O CH3CH2OH 芳烃类和脂肪族烃类化合物经氧化作用形成的环氧化物，在环氧化物水化酶的催化下通过水化反应可形成相应的二氢二醇化合物。 结合反应是进入体内的外源化学物在代谢过程中与某些其他内源性化学物或基团发生的生物合成反应，形成的产物称结合物。 外源化学物可直接发生结合反应，也可经第一相反应后再发生结合反应（第二相反应）。大多数外源化学物及其代谢产物均需经过结合反应，再排出体外。 （四）结合反应 结合反应 葡 糖 醛 酸 结 合 甲 基 结 合 氨 基 酸 结 合 乙 酰 结 合 谷 胱 甘 肽 结 合 硫 酸 结 合 根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型： 苯基-β-葡糖醛酸苷 尿苷二磷酸 1.葡糖醛酸结合 葡糖醛酸基转移酶 2．硫酸结合 内源性硫酸来自含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经三磷酸腺苷（ATP）活化，成为3?–磷酸腺苷–5–磷酸硫酸（PAPS），再在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类结合为硫酸酯。 　硫酸化酶 SO4２－ + ATP 　 5?-磷酰硫酸腺苷（APS）+ 焦磷酸（PPi） APS激酶 APS + ATP PAPS + ADP 3．谷胱甘肽结合 4．乙酰结合 硝基苯 苯胺 （乙酰辅酶A） 还原反应 N–乙酰转移酶 5.氨基酸结合 含有羧基（－COOH）的外源化学物如有机酸可与氨基酸结合，反应的本质是肽式结合，以甘氨酸多见。 6.甲基结合 各种酚类（特别是多羟基酚）、硫醇类、胺类及氮杂环化合物（如吡啶、喹啉、异吡唑等）在体内可与甲基结合，也称甲基化。甲基主要由S-腺苷蛋氨酸提供，其次可由N5-甲基四氢叶酸衍生物和维生素B12（甲基类咕啉）衍生物提供。蛋氨酸的甲基经ATP活化，成为S-腺苷甲硫氨酸，再经甲基转移酶催化，发生甲基化反应。 二、影响生物转化的因素 （一）物种差异和个体差异 1．物种差异 从代谢酶的角度出发，主要表现在两方面：①代谢酶的种类不同，即某种代谢酶的有无。 ②代谢酶的活力不同。 2．个体差异 物种差异 例：大鼠、小鼠和狗的体内具有N-羟化酶和磺基转移酶，故可将N-2-乙酰氨基芴（AAF)羟化并与硫酸结合生成具有强烈致癌作用的硫酸酯；而豚鼠体内缺乏N-羟化酶；还有些动物肝中缺乏磺基转移酶，也不能将AAF转化成硫酸酯 个体差异----酒精代谢 代谢酶不足 消化酶和代谢酶 （二）饮食营养状况（三）年龄、性别等生理因素 1．年龄 2．性别 3．激素 4．昼夜节律 性别 例；雄性哺乳动物体内环己烯巴比妥的羟化反应、氨基比林的脱甲基反应以及芳基化合物与谷胱甘肽的结合反应等，均高于雌性哺乳动物。 对硫磷在雌性大鼠体内的代谢转化速率比在雄性大鼠体内快，由于对硫磷在氧化过程中能产生毒性更大的中间产物，所以对硫磷对雌性大鼠的毒性比对雄性大鼠大。 昼夜节律 昼夜节律（circadian rhythm）是指生命活动以24小时左右为周期的变动。又称近日节律。发光菌的发光，植物的光合作用，动物的摄食，躯体活动，睡眠和觉醒等行为显示昼夜节律。人体生理功能，学习与记忆能力、情绪、工作效率等也有明显的昼夜节律波动。昼夜节律与人类的活动关系密切。生理节律遭扰乱，会导致食欲下降、工作效 率降低、事故增多；施用药物时间不同，疗效也不相同；毒物作用时间不同，其毒性表现也不一样；肿瘤细胞对X射线的敏感性也有昼夜差别。一般来说，人类的生命力以午夜最低。 内、外源无体内生物转化途径 GST GST