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AKTGSK―3β―Wntβ―catenin信号通路调控糖尿病血管钙化的研究新进展 　　【摘要】 在全世界范围内，糖尿病的发病率越来越高，而血管钙化作为糖尿病的并发症之一，在2型糖尿病患者的疾病发生、发展过程中占据着越来越重要的地位。血管钙化是一个与炎症相关的类似于骨组织中的成骨分化形式的大型的主动调控的过程。有研究表明，在糖尿病血管钙化中，PI3K/AKT信号通路能通过直接或者间接的方式激活wnt/β-catenin信号通路，从而促进了血管平滑肌细胞的成骨分化。本文分别从AKT、GSK-3β、Wnt/β-catenin等三个方面阐述其与血管钙化之间的联系。 　　【关键词】 血管钙化； AGEs； AKT； GSK-3β； Wnt/β-catenin 　　doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.10.087 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2017）10-0162-03 　　血管钙化大多数是在血管壁中以羟磷灰石的形式存在的矿物硫酸钙的沉积。血管钙化是许多疾病一个共同的显著特点，这些疾病包括动脉粥样硬化，糖尿病，慢性肾脏疾病等，在越来越多的国家，血管钙化逐渐成为心脑血管疾病发病率和致死率的一个强有力的预测指标[1]。血管钙化过去一度被认为仅仅是一个被动的细胞凋亡和死亡的过程，但越来越多研究结果证明，血管钙化是一个与炎症相关的类似于骨组织中的成骨分化的主动调控过程。Proudfoot等[2]研究发现，血管平滑肌细胞目前被认为是主要负责血管钙化的细胞，来自平滑肌细胞的凋亡小体能作为钙晶体形成的成核结构来启动血管钙化。Ox-LDL已经被揭示具有能在在动物体内和体外诱导血管平滑肌钙化的能力[3]。此外，Trion等[4]研究发现，血管平滑肌细胞（Vascular smooth muscle cells，VSMCs）可以向成骨细胞分化和表达成骨关键转录因子-Runx2和其他骨形成相?P蛋白，如Ⅰ型胶原蛋白（ColⅠ），碱性磷酸酶（ALP）、骨钙素等，这些蛋白导致磷酸钙在细胞外基质沉积。而这些成骨相关蛋白均受AKT/GSK-3β-Wnt/β-catenin信号通路的调控。只有少数学者阐述了Wnt/β-catenin信号通路的一些目标点之间的关系，如LRP5和血管平滑肌钙化之间的关系。在Rajamannan 等[3]的研究中，证明了血管平滑肌的钙化发生常伴随GSK-3β和β-catenin蛋白表达的上调，而两者均是Wnt/β-catenin信号通路的关键目标点。本文即是对该信号通路的必威体育精装版研究进展作一综述。 　　1 AGEs与血管钙化 　　晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products ，AGEs）是在蛋白质和糖残基的非酶反应期间形成的分子异源基团。AGEs通过细胞外基质蛋白及细胞内信号分子的结构修饰和功能改变而引发糖尿病性微血管和大血管并发症。AGEs与糖尿病血管并发症关系复杂，迄今都未能完全阐明其相互关系，但是，AGEs的增加介导了糖尿病血管并发症的发生已经得到大多数学者的公认。此外，糖尿病血管并发症与内皮细胞、平滑肌细胞关系密切。 　　RAGE与AGEs的结合引起细胞内活性氧（ROS）生成，随后活化有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子κ-B（NF-κB）信号，随后产生几种炎症和促纤维化因子，如细胞间粘附分子-1（ICAM-1），血管细胞粘附分子-1（VCAM-1），单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）等来促进动脉血管粥样硬化的进展。 　　2 AKT与血管钙化 　　PI3K/AKT信号通路广泛存在于各种细胞中，是参与细胞增殖、分化和生长的重要信号传导通路。AKT是PI3K的下游效应子，PI3K激活AKT后使AKT的Ser473和Thr308位点磷酸化，从而激活AKT。而活化的AKT，进一步激活其下游因子，如bcl-2家族、糖原合成酶 3（GSK3）和S6 蛋白激酶等，对细胞周期、凋亡等产生调节作用。有研究表明，晚期糖基化终末产物（AGEs）能激活PI3K/AKT信号通路，从而使活化的磷酸化AKT在血管平滑肌细胞中的表达量明显升高，而AKT的活化又能抑制下游GSK的活性，从而促进细胞的凋亡。多信号分子可以调节GSK-3活性。其中一个最好研究的GSK-3的调节剂是AKT，其位于PI3K/PTEN/AKT/mTORC1通路5。AKT是一种S/T激酶，描述了参与细胞生长调节的许多关键蛋白凋亡配体激活生长因子（GF）时，PI3K/PTEN/AKT/mTORC1，Ras/Raf/MEK/ERK和其他途径同时也被激活[4-6]。AKT活化可作用于磷酸化GSK-3导致其失活。由此可见，在糖尿病血管钙化中，PI3K/AKT信号