大环内酯类张成贵PPT.ppt

* 第四十章大环内酯类抗生素 临床药学室 张成贵 * 分子结构中具有14~16个原子的大脂肪族内酯环,内酯环的不同位点有甲基和羟基取代物,通常在5位上连接有一个糖苷基,有的在3位上连有第二个糖苷基。 * 一个多元碳的内酯结构的大环 14元环 红霉素 克拉霉素 罗红霉素 15元环 阿奇霉素 16元环 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 麦白霉素 吉他霉素 交沙霉素 * [作用机制] 不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，通过阻断转肽作用及mRNA位移，选择性抑制蛋白质的合成； 14元：阻断肽酰基t-RNA移位 16元：抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质的合成 细菌核糖体：70S（50S和30S） 哺乳动物核糖体：80S（60S和40S） 30S A 50S P * [耐药机制 ] 1. 靶位改变-核糖体药物结合部位甲基化 2. 产生灭活酶： 酯酶 磷酸化酶 甲基化酶 乙酰转移酶 3. 摄入减少 4. 增强主动外排系统 * 3.摄入减少 细菌可以使膜的成分改变或出现新的成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少，但药物与核糖体的亲和力不变。 G－菌增强脂多糖外膜的屏障作用使药物难以进入菌体内 * 4. 主动外排系统 抗生素通过细菌的主动外排系统将被排出体外，使细菌体内抗生素浓度降低，从而使细菌产生耐药性。 如：主动外排系统在酿脓性链球菌及肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药机制起着重要作用。 * 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 （15环） 罗他霉素 （16环） 大环内酯类抗生素分类 （14环） 第一代： 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 红霉素 （14环） 第二代： （16环） * 近10年来又对红霉素及其衍生物结构进行了研究，获得了第三代大环内酯类抗生素，如酮内酯类的泰利霉素、喹红霉素等，对耐药菌非常有效。 * [抗菌谱]较窄 快速抑菌剂 第一代：对大多数G＋菌如：厌氧球菌、白喉棒状杆菌，部分G－菌（奈瑟菌、流感嗜血杆菌等）抗菌活性强； 对军团菌、胎儿弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫等有良好的抗菌活性； 对耐酶葡萄球菌和MRSA（耐甲氧西林金葡菌）有一定的抗菌活性。 第二代：扩大了抗菌范围，增加和提高了对G-的抗菌活性 同时具有良好的抗生素后效应（PAE） * 1. 军团菌病（首选） 2. 链球菌感染 3. 支原体、衣原体感染 4. 棒状杆菌感染　（如白喉） 5. 耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染、过敏者 6. 治疗爱滋病患者的鸟分支杆菌等非典型分支杆菌属及弓形体的感染的治疗(克拉霉素和阿齐霉素 ) [临床应用] * 药代动力学特点 第一代 第二代 吸收 不耐酸易被胃酸破坏，酯化衍生物可增加口服吸收 对胃酸稳定，口服生物利用度高 分布 广泛分布除脑脊液外的各种体液及组织，血药浓度低，组织中浓度较高。红霉素是少数能扩散到前列腺并聚积在巨噬细胞和肝脏的药物之一。 提高了血液、体液及组织细胞内药物浓度 代谢 肝脏代谢。并能通过与细胞色素P-450系统相互反应而抑制许多药物的氧化。 阿奇霉素在肝内代谢，大部分胆汁，小部分从尿排泄。 排泄 主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收，主要从胆汁排泄，克拉霉素经肾脏排泄，肾功不良者应适当调整服药剂量。 * [不良反应 ] 1.胃肠道反应 2.肝损伤 3.耳毒性 4.心脏毒性 5.变态反应 6.局部刺激 * [药物相互作用] 1.竞争性抑制卡马西平代谢，导致后者的血药浓度增高而发生毒性反应; 2.促进环孢素的吸收并干扰其代谢，加重药物的不良反应； 3.干扰茶碱代谢，出现茶碱的不良反应； 4.与H1受体阻断药合用，可引起心律失常； 5.可延长抗凝血药物的凝血时间； 6.影响地高辛的代谢，易引起地高辛中毒； 7.抗菌作用机制相同或相似的药物合用时，可发生拮抗作用。 * 红霉素 第一代大环内酯 红霉素是由红色链丝菌培养液中分离出来的一种抗生素，1952年发现，1953年首次上市。 * （一）体内过程 红霉素不耐酸，口服需用肠溶片 体内分布广，易扩散至细胞内液，组织中浓度高。痰、皮