新生儿遗传代谢病筛查PPT.ppt

苯丙酮尿症诊断与治疗 高苯丙氨酸血症（HPA）定义: 高苯丙氨酸血症是一组血苯丙氨酸增高，导致智能发育落后的一组遗传代谢病 血苯丙氨酸（Phe）浓度持续120 ?mol/L（2 mg/dl） Phe与酪氨酸（Tyr）比值（Phe/Tyr）2.0 病因 1.苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症 2.四氢生物蝶呤（BH4）缺乏症 常染色体隐性遗传病 一、概述 常染色体隐性遗传方式 致病基因在常染色体上，为一对隐性基因。只携带1个致病突变的个体不发病，只有携带2个相同的致病基因（纯合子）才致病 苯丙氨酸羟化酶缺乏症分类 根据治疗前或天然蛋白摄入足够情况下血Phe浓度。 1. 经典型PKU 血Phe≥1200 ?mol/L 中度PKU：血Phe 360～1200 ?mol/L 轻度HPA：血Phe 120～360 ?mol/L 2. 可根据血Phe浓度对BH4的治疗反应分： BH4反应性PAH缺乏症 BH4无反应性PAH缺乏症 BH4缺乏症分类 由于BH4代谢途径中5种酶中的一种酶缺乏导致HPA及神经递质合成障碍 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏 二氢蝶啶还原酶(DHPR)缺乏 鸟苷三磷酸环化水解酶（GTPCH） 墨蝶呤还原酶（SR） 蝶呤-4α-甲醇氨脱水酶（PCD）缺乏较 我国BH4缺乏症患者中96%为PTPS缺乏，DHPR缺乏占2.4% Ye J, Yang Y, Yu W, et al. Demographics, diagnosis and treatment of 256 patients with tetrahydrobiopterin deficiency in mainland China: results of a retrospective, multicentre study. J Inherit Metab Dis. 2013, 36 (5): 893-901 PKU特点： 危害严重性，但可治可防 终生性 遗传性，影响家庭与社会 治疗长期性 发病率 各个国家与地区HPA的发病率有所不同 我国1985 - 2011年3500万新生儿筛查资料显示，患病率为1:10397 国际资料报道HPA病因中PAH缺乏症占98%，BH4缺乏症约2% 2000～2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9 %为BH4缺乏症，以PTPS缺乏最常见，并存在显著的地域差异，南部地区BH4缺乏症发病率较高，台湾发病率最高 发病机制 天然食物中的蛋白质均含有4～5%的Phe Phe在肝脏PAH的作用下转化成酪氨酸 苯丙氨酸羟化酶缺乏可导致HPA，旁路代谢增强，大量苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸从尿中排出。 增高的血Phe通过血脑屏障，导致脑内Phe增高、引起脑髓鞘发育不良或脱髓鞘等脑白质异常而导致神经系统损害 BH4是PAH、酪氨酸及色氨酸羟化酶的辅酶，任何一种BH4合成或还原酶缺乏可导致HPA，影响神经递质多巴胺、5-羟色胺的合成障碍，导致神经系统损害 苯丙氨酸代谢 BH4代谢 二、临床表现 苯丙氨酸羟化酶缺乏症 新生儿期无临床症状，3～4个月后逐渐表现PKU的临床特点，头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡 尿液、汗液鼠臭味 随着年龄增长，智能发育落后明显 小头畸形、婴儿痉挛症或点头样抽搐，可出现行为、性格、神经认知等异常，如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等 易被误诊为脑性瘫痪、癫痫等神经系统疾病，需要依靠生化分析进行病因诊断 BH4缺乏症 临床表现与PAH缺乏症相似 头发由黑变黄、皮肤颜色浅淡 尿液、汗液鼠臭味 智能发育落后明显 另有抽搐、躯干肌张力异常，如松软、角弓反张、四肢肌张力增高或低下等 三、PKU的诊断和鉴别诊断 新生儿筛查 出生72小时（哺乳6～8次以上）的新生儿采集足跟血于干滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血Phe浓度进行HPA筛查 早产儿因肝酶不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致血Phe浓度增高 蛋白摄入不足可导致假阴性，对这些情况判断需谨慎，有必要再复查 筛查血Phe浓度120 μmol/L，需召回复查 HPA确诊 新生儿筛查原标本血Phe增高者召回后，血Phe 120 μmol/L，建议采用定量法（荧光法或串联质谱法）测定血Phe,或Phe、Tyr浓度，计算Phe/Tyr比值 排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等（血Phe 120 μmol/L，Phe/Tyr2.0） 血Phe浓度120 μmol/L及Phe/Tyr2.0确诊为HPA HPA鉴别诊断 1. 尿蝶呤谱分析 收集新鲜尿液后，立即加入晶体抗坏血酸（每1 ml 尿液加10