时间药理学及临床合理用药20101106PPT.ppt

2018-1-27 1 2018-1-27 1 时间药理学与临床合理用药 2018-1-27 2 2 吗啡15：00时给药镇痛作用最弱，21时给药镇痛作用最强。 赛赓定（抗过敏药）的抗组织胺作用在7时给药，疗效可持续15～17h，而19时给药则只能维持6～8h。 2018-1-27 3 3 药物动力学随“生物节律”发生周期性变化。 肌注时间 吸收率 半衰期(h) 总清除率(ml/min) 6:00 1 6.46±1.97 605±236 18:00～23:00 3.5 3.46±0.8 1029±226 哌替啶药动学昼夜节律 消炎痛19:00时服药的达峰时间比7:00时服药的达峰时间延长40％。 2018-1-27 4 4 青霉素皮试，阳性反应率在7:00～11:00时最低，23:00时最高。 糖尿病病人对胰岛素的敏感时间在4:00时左右，此时给予最低用量，可获得满意的疗效。 心脏病人对强心苷的敏感性以4:00时为最高，比其他时用药高出40倍。 药物的感受性随“生物节律”发生周期性变化。 时间药理学 2018-1-27 8 研究内容 机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响 药物对机体昼夜节律的影响 时间药动学 研究药物动态周期变化 时间药效学 研究机体对药物反应性的周期变化 2018-1-27 9 时间药理学的主要任务 时间药理学的主要任务 研究药效和毒性的昼夜节律性主要是在药剂学相、药动学相、药效学相、药物治疗学相的哪个阶段产生的 意义 在认识昼夜节律性的前提下设计药物的治疗方案，可最大限度地提高疗效，使不良反应减少到最小 从口服给药到出现临床效果需经由4个过程 有形制剂崩解，溶解成溶液的过程 成为溶液状态的药物吸收入血，分布到作用部位的过程 到达作用部位的药物与受体结合，出现药理作用的过程 药理作用出现后，与其他各种因素相互影响，产生临床效果的过程 2018-1-27 10 10 机体节律性对药代动力学的影响 药动学参数： Tmax Cmax AUC t1/2 CL Vd 2018-1-27 11 11 机体节律性对药物吸收的影响 一些药物的吸收、生物利用度随着给药时间的不同而发生相应的变化 药物在消化道吸收速度早快晚慢 9时与21时口服氨茶碱：AUC和t1/2相同，但9时的Tmax短；Cmax高 阿米替林（三环类抗抑郁药）q.d.睡前服药（镇静、抗胆碱作用轻）较t.i.d.合理 2018-1-27 12 12 对药物分布、蛋白结合的影响 血浆蛋白含量明期16时最高，暗期22时最低 血浆蛋白结合能力夜间高，白天低 血浆蛋白结合率白天高，夜间低 地西泮9时口服给药较21时给药Cmax明显升高，Tmax明显缩短 普萘洛尔血药浓度，8时给药最高，2时给药最低 提示：此变化与血浆蛋白含量的节律变化有关 2018-1-27 13 13 机体节律性对药物代谢的影响 肝血流量明期多，暗期少 血流量少时，药物代谢慢，作用维持时间长 血流量多时，药物代谢快，作用维持时间短 普萘洛尔T1/2： 8时给药，3.3 h；20时给药，4.9 h 2018-1-27 14 14 机体节律性对药物代谢的影响 药物代谢酶的活性明期低，暗期高 活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 环己巴比妥引起的睡眠持续时间在肝代谢酶活性最低的时间段最长，反之则最短 2018-1-27 15 15 对药物排泄的影响 尿液pH昼夜节律性：活动期高，休息期低 受尿pH值变化影响大的药物的排泄也存在昼夜节律性 磺胺二乙三嗪 苯丙胺弱碱性，夜间排泄率高 阿司匹林白天排泄快 庆大霉素0时用药，其CL显著降低，血药浓度↑ 服药时间 尿液pH T1/2(h) 7:00 6.5 13.5 19:00 6.1 35 2018-1-27 16 16 机体节律性对药效学的影响 洋地黄夜间用药，机体敏感性较白昼高40倍 胆固醇合成酶系统夜间合成增加→HMG-CoA还原酶抑制剂晚间药降低血清TC作用强 4时左右血中Adr和cAMP浓度低下，组胺增多→支气管哮喘多为黎明前加重的夜间发作型→晚饭后给予茶碱缓释剂（q.d.，维持夜间到黎明的血药浓度） 2018-1-27 17 2018-1-27 18 18 时间药理学的实际应用 时间治疗：综合运用时间生物学与时间药理学的原理和方法来治疗或预防疾病，以获得最佳疗效并减少不良反应 时间治疗学：研究时间治疗的领域 根据药物疗效、毒性及其代谢的时间规律选择最佳用药时间 2018-1-27 19 19 心血管药物 心血管系统许多生理指标都有昼夜节律性变化 HR、BP、血流量、ECG、血容量、尿儿茶酚胺排泄 HR、BP的昼夜波动规律 2:00~3:00达最低值，随后迅速升高，6:00~12:00维持在较高水平，峰值位