第23,24章 肾素血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药PPT.ppt

第23章 肾素－血管紧张素系统抑制药 Renin-Angiotensin System Inhibitors;第一节 肾素－血管紧张素系统 （renin-angiotensin system,RAS） ; 肾素血管紧张素系统 ;作用于Renin- Angiotensin System（RAS）的药物分类;Angiotensinogen;2．前药与活性药 许多ACEI为前药（prodrug） 如依那普利等含有一COOC2H5，它必须在体内转化为一COOH，成为依那普利酸（ enalaprilat），才能与Zn2+ 结合起作用 福辛普利（ fosinopril）的一POOR必须转化为含一POOH的福辛普利酸(fosinoPrilat）才能起作用。;二、药理作用与应用 基本药理作用 阻止Ang Ⅱ 的生成及其作用： ACEI阻止 Ang Ⅱ 的生成，从而取消 Ang Ⅱ 收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量、升高血压与促心血管肥大增生等作用 有利于高血压、心力衰竭与心血管重构的防治。 ;保存缓激肽的活性： ACEI保存缓激肽 激活激肽B2受体 激活磷酯酶C（PLC） 产生IP3 释放细胞内Ca2+ 激活NO合酶 产生NO 细胞内Ca2+增加也激活细胞膜上的磷酯酶 A2（ PLA2），诱生PGI2。 NO与PGI2都有舒张血管、降低血压、抗血小板聚集与抗心血管细胞肥大增生重构作用。 ; 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用： ACEI有保护血管内皮细胞的作用， 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张作用 多种ACEI有抗动脉粥样硬化作用，同时降低血浆脂质过氧化，提示与抗氧化作用有关。 抗心肌缺血与心肌保护作用： 此心肌保护作用可能与激肽B2受体、PKC等有关。 ;对胰岛素敏感性的影响： 卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性。可能是由缓激肽介导的。;临床应用 治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效确切 轻中度高血压病人单用ACEI 加用利尿药增效，比加大ACEI的剂量更有效 肾性高血压因其肾素水平高，ACEI特别 有效 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能减轻心肌肥厚，阻止或逆转心血管病理性重构。 对伴有心衰、糖尿病或肾病的高血压病人，ACEI优先考虑。 ;优越性： 适于各型高血压，不伴有反射性心率加快 可使血管形态发生变化，提高血管顺应性。 长期应用不易引起电解质紊乱和代谢障碍 ;治疗充血性心力衰竭与心肌梗死： 能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭预后，延长寿命， 其效果比其他血管舒张药和强心药好，为近代心衰治疗的一大进步 能降低心肌梗死并发心衰的病死率，能改善血流动力学和器官灌流。 ;治疗糖尿病性肾病和其他肾病： 对1型和2型糖尿病，均能改善或阻止肾功能的恶化。 对其他原因引起的肾功能障碍如高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等也有一定疗效，且能减轻蛋白尿。 但对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病，ACEI能加重肾功能损伤（详见不良反应）。 ;三、不良反应 ACEI的不良反应轻微，病人一般耐受良好。除偶有恶心、腹泻等消化道反应或头昏、头痛、疲倦等中枢神经系统反应外，主要的不良反应如下： 1．首剂低血压 与药物吸收快慢，生物利用度的高低有关 2．咳嗽 无痰干咳是 ACEI较常见的不良反应。西方报道发生率为 6％～ 12％。东方女性不吸烟者与老年人更高，是被迫停药的主要原因 ;3．高血钾 ACEI减少AngⅡ生成，使依赖AngⅡ的醛固酮减少，因此血钾升高 4．低血糖 能增强对胰岛素的敏感性，降低血糖 在1型与2型糖尿病患者均可有此作用。 5．肾功能损伤 在肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤;6．妊娠与哺乳 可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死胎。亲脂性强的 ACEI如雷米普利与福辛普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌服。 7．血管神经性水肿 多发生于口腔和面部，发生的机制与缓激肽及代谢产物有关 8．含一SH化学结构的ACEI的不良反应： 含有一SH基团的卡托普利可产生味觉障碍、皮疹与白细胞缺乏等;四、常用ACEI的特点;【临床应用】