第三章蓄积毒性.ppt

* 蓄积毒性 （一）蓄积毒性作用的基本概念 1.蓄积作用(accumulation)： 当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度（或总量）超过代谢转化和排泄的速度（或总量）时，化学毒物或其代谢物在机体内逐渐增加并贮留，这种现象为化学毒物的蓄积作用。 蓄积作用是发生亚慢性、慢性毒作用的物质基础。 一、概述 物质蓄积 功能蓄积 （functional accumulation） 化学 分析 方法 化合物的原型 其代谢产物？ YES NO 慢性中毒现象 损害效应累计的结果 或数量极微，目前技术方法局限 2、蓄积作用的分类 3.储存库（depot）： 化学毒物容易蓄积的组织和器官称为储存库。机体常见的储存库有血浆蛋白、脂肪组织、肝脏、肾脏、骨骼等。 储存库不一定就是毒物的靶器官。 如骨骼为铅的储存库。 血浆蛋白贮存库 肝、肾贮存库 脂肪贮存库 骨骼贮存库 4. 蓄积作用的意义和目的 Significance: （1）农药是否引起潜在的慢性毒性依据。 （2）制定农药残留限量标准时选择安全系数的一种依据。 Objective： 求出农药的蓄积系数，了解蓄积毒性的强弱，并为慢性毒性试验及其他有关毒性试验的剂量选择提供参考。 ②蓄积强度分级标准 5 4 3 2 1 0 明显蓄积 高度蓄积 轻度蓄积 中等蓄积 蓄 积 系 数 ③ 蓄积毒性试验评价 K值越小：表示化学物的蓄积性越大 K1 实验动物对化学毒物发生过敏 K=1 化合物在体内完全蓄积或每次 染毒后毒效应叠加 K=5 化合物蓄积性极弱 ④蓄积系数法常用试验方案 a.固定剂量法 b.剂量递增法 c.剂量固定的20天蓄积法 a.固定剂量法 动物： 常用大鼠或小鼠 分2组：染毒组和对照组 每组至少20只，雌雄各半。 固定剂量：1/20～1/5LD50 每日固定剂量、定时和相同途径染毒 终止时间：试验组累计发生一半动物死亡。如接触剂量已累计达5个LD50，也可终止。 实验期限：最短为25天，最长100天。 b.剂量递增法 动物：常用大或小鼠40只（或更多） 分组：染毒组和对照组 每组至少20只，雌雄各半。 终止时间：试验组累计发生一半动物死亡。在第21天也可结束，因累计剂量已达5.26 LD50。试验最长为28天。 0.40 0.60 0.90 1.36 2.00 3.00 4.48 每日接触剂量 （LD50） 接触天数 四日接触总剂量 （LD50） 累积接触总剂量 （LD50） 1 4 5 8 9 12 13 16 17 20 21 24 25 28 0.10 0.15 0.22 0.34 0.50 0.75 1.12 剂量递增法使用剂量表 0.40 1.00 1.90 3.26 5.26 8.26 12.74 分组剂量 1/20 LD50 1/10 LD50 1/5 LD50 1/2 LD50 对照组 染毒1次/d ×20d n 10（♀♂） 10 （♀♂） 10 （♀♂） 10 （♀♂） 10 （♀♂） c.剂量固定的20天蓄积法 分组剂量 1/20 LD50 1/10LD50 1/5 LD50 1/2LD50 对照组 n 10（♀♂） 10 （♀♂） 10 （♀♂） 10 （♀♂） 10 （♀♂） 死亡 ╳ ╳ ╳ ╳ ╳ 蓄积性不明显 死亡 ╳ ╳ ╳ ╳ 弱 死亡 ╳ ╳ 中等 死亡 ╳ 强 ⑤局限性 不能判断化学毒物的蓄积是物质蓄积或功能蓄积 ； 蓄积系数法，如果以死亡为指标，用LD50表示生物效应，有急性试验的局限性，可能漏检某些指标。 如丙烯睛 K12.8 但有N系统症状; 有机磷农药， 蓄积性小，但抑制AchE （2）生物半减期法（biological half-life, t1/2） 利用农药动力学原理阐明化学毒物在机体内的蓄积作用特征。 原理：机体内蓄积的速度和量与单位时间内吸收该物质的速度和量，以及清除的速度和量有关。 t1/2反映物质从机体内清除速度的参数，理论上，在等间距接触下，6个生物半减期