第八章 抗生素2.ppt

异构体的转化 光照，顺式异构体会向反式异构体转化 药物合成 构效关系： 不在同一平面 O，CH2代替，另外类型抗生素 被CH3、Cl或氮杂环取代，活性增加或改变药动学 双键移位则无活性 6R、7R必需 R为苯基、环烯基、噻 吩或含氮杂环时能增 强活性，扩大抗菌谱 构效关系 SAR ?C7位侧链引入苯基、环烯基、呋喃或噻吩等杂环，能增强抗菌活性，扩大抗菌谱。 ?C7位侧链羰基α位引入NH2、OH、 -SO3H、-COOH等 极性基团，扩大抗菌谱，尤其能增加抗绿脓杆菌的作用。 ?7位有同向肟（顺式）或较大取代基的侧链，对β-内酰胺酶有较大稳定性（耐酶）。 ?C3位乙酰甲氧基被-CH3、Cl、含N杂环取代，可增加抗菌活性或改变体内吸收。 头霉素C(Cephamycin C) 对革兰氏阴性菌的作用较强，但对革兰氏阳性菌的活性较差。对β-内酰胺酶稳定 氧头孢烯类 Cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，其中氧原子取代的Cephalosporins为氧头孢烯类，是非天然的β-内酰胺抗生素 拉氧头孢(Latamoxef) β-内酰胺酶稳定，血药浓度也比较高而持久 三、 非经典的?-内酰胺抗生素 及?-内酰胺酶抑制剂 非经典?-内酰胺抗生素: 碳青霉烯(Carbapenem) 青霉烯(Penem) 氧青霉烷 (Oxypenam) 单环?-内酰胺(Monobactam) ?-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌产生耐药性的主要机理。 β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机理而研究发现的一类药物。 它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。 主要有克拉维酸(棒酸)，青霉烷砜酸等。 1. 氧青霉烷类 克拉维酸(Clavulanic Acid)从链霉菌(Streptomyces Clavuligerus) 得到的非经典的β-内酰胺抗生素，也是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂。 克拉维酸钾Clavulanate Potassium (Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾 棒酸钾 性状 白色或微黄色结晶性粉末，微臭，极易吸湿 易溶于水，甲醇中溶解，乙醇中微溶，乙醚中不溶 [?]+55°～+60° 水溶液不稳定 碱性条件下极易降解 克拉维酸的降解（作用机理） 2. 青霉烷砜类 舒巴坦(Sulbactam)为不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。Sulbactam和β-内酰胺酶发生不可逆的反应使酶失活，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。其作用比较显著。Sulbactam对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有作用，当与Ampicillin合用时，能显著提高抗菌作用。 舒它西林(Sultamicillin) Sulbactam口服吸收很少，通常将其与Ampicillin以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但这种混合物不太稳定，极易破坏失效。为了改变其口服吸收能力，将Ampicillin与Sulbactam以1:1的形式以次甲基相连形成双脂结构的前体药物，称为舒它西林(Sultamicillin)。 他唑巴坦(Tazobactam) 在Sulbactam的化学结构基础上，进行进一步研究发现其2-位甲基被取代后可以得到一系列新结构的化合物，这些化合物的活性更强，其中他唑巴坦(Tazobactam)已经正式上市。 Handwashing 二、头孢菌素类 头孢菌素(Cephalosporins):天然头孢菌素、半合成头孢菌素 天然头孢菌素：头孢菌素C(R＝H)和头霉素C(R＝OCH3)。 Cephalosporin C的结构特点 Cephalosporins的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。 四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核的“四元环骈五元环”体系的环张力小。 结构中C2-C3的双键可与N1的未共用电子对共轭，比Penicillins更稳定。 结构特点 ?-内酰胺环，并合杂环，2-羧基，?-酰胺基 立体化学：稠合环不共平面 手性碳：青霉素类 2S，5R，6R 头孢菌素类 6R，7R 比青霉素稳定 结构分析 C3位乙酰氧基的特性(药物失活的原因) 是好的离去基团 C3位乙酰氧基的特性—容易被酶水解代谢 结构改造 I II III IV I决定抗菌谱 II稳定性 III抗菌效力 IV抗生素效力和药物动力学性质 抗菌谱的决定性基团 影响对β-内酰 胺酶的稳定性 影响抗菌效力 影响抗生