第八章 微生物工程制药.ppt

第八章 微生物制药 第一节 概述 第二节 制药微生物与药物的生物合成 第三节 药物生产工艺条件的确定 第四节 微生物制药应用; 第一节 概述 一 、微生物发酵制药的研究范围 1、微生物发酵制药的发展简史 1929年Fleming偶然发现了青霉素，10年后，青霉素开始用于医学方面。 1939年~1976年，Waksman微生物研究所报道的抗生素近30种，包括链丝菌素、棒曲霉素、蜡黄酸、链霉素、小单孢菌素、灰霉素、新霉素、弗氏菌素、抗霉菌素、杀假丝菌素和紫红菌素等。 ;我国起步较晚： 1953年5月1日：上海第三制药厂，青霉素； 1958年：华北制药厂投产了青霉素、链霉素、土霉素和红霉素等品种。 随后全国陆续建立起一批微生物发酵药厂。 1957年：氨基酸发酵的研究 1964年：谷氨酸的发酵成功，并投入生产。; 50年代还开始了核酸类物质的发酵研究。 在60年代后期开始了酶制剂研究与生产。 维生素生产方面，于70年代成功地研究出“二步发酵法”生产维生素C的技术，在国际上处于先进水平。 ;2、研究内容 微生物工程制药是利用微生物进行药物研究、生产和制剂的综合性应用技术科学。 研究内容包括微生物制药用菌的选育、发酵以及产品的分离和纯化工艺等。主要讨论用于各类药物发酵的微生物来源和改造、微生物药物的生物合成和调控机制、发酵工艺与主要参数的确定、药物发酵过程的优化控制、质量控制等。;3、研究范围 （1）微生物菌体发酵：即以获得具有药用菌体为目的发酵。 如：帮助消化的酵母菌片和具有整肠作用的乳酸菌制剂等；药用真菌，如香菇类、灵芝、金针菇、依赖虫蛹而生存的冬虫夏草菌以及与天麻共生的密环菌等药用真菌；一些具有致病能力的微生物菌体，经发酵培养，再减毒或灭活后，可以制成用于自动免疫的生物制品。; 微生物发酵的药物必须借助发酵工程来完成，深层通气培养法的建立，为微生物发酵制药提供了新的概念和模式。 细胞融合技术和基因工程为微生物制药来源菌建立了新型的工程菌株，以生产天然菌株所不能产生或产量很低的生理活性物质。;二、微生物产生药物的分类 通常按其化学本质和化学特征进行分类。 (1)抗生素类 抗生素是在低微浓度下能抑制或影响活的机体生命过程的次级代谢产物及其衍生物。 目前已发现的抗生素有抗细菌、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、抗原虫、抗藻类、抗寄生虫、杀虫、除草和抗细胞毒性等的抗生素。 据不完全统计，已知的抗生素总数不少于9000种，其主要来源是微生物，特别是土壤微生物，占全部已知抗生素的70%左右。有价值的抗生素，几乎全是由微生物产生。;(2)氨基酸类药物 个别氨基酸制剂：主要用于治疗某些针对性的疾病，如用精氨酸和鸟氨酸治疗肝昏迷，解除氨毒；胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症。 复方氨基酸制剂：主要为重症患者提供合成蛋白质的原料，以补充消化道摄取的不足。 利用微生物生产的氨基酸分微生物细胞发酵法和酶转化法，其中发酵法生产的氨基酸有谷氨酸、赖氨酸、丙氨酸、精氨酸、组氨酸、异亮氨酸等。采用酶转化法生产的氨基酸有天冬氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸等。;(3)核苷酸类药 有肌苷酸、肌苷、5′-腺苷酸(AMP)、腺三磷(ATP)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、辅酶A (CoA)、辅酶I (CoI)等。 (4)维生素类药 利用微生物发酵生产的品种：维生素C的原料2-酮基-古龙酸、维生素A的前体β-类胡萝卜素、维生素D2的前体麦角甾醇、维生素B2(核黄素)、维生素B12(钴胺素)等。;(5)甾体类激素 在甾体激素的生产过程中，一些特异的转化反应需要借助微生物的作用。 (6)治疗酶及酶抑制剂 药用酶主要有助消化酶类、消炎酶类、心管疾病治疗酶、抗肿瘤酶类以及其他酶类。其中许多可用微生物发酵生产，如蛋白酶、纤维素酶、脂肪酶、链激酶、尿激酶、天冬酰胺酶、超氧化物歧化酶等。 ;三、微生物发酵制药研究的发展趋势 （1）应用微生物技术研究开发新药，改造和替代传统制药工业技术，加快医药生物技术产品的产业化规模和速度是当代医药工业的一个重要发展方向； （2）应用DNA重组技术和细胞工程技术开发的工程菌或新型微生物来生产新型药物：治疗或预防心血管疾病、糖尿病、肝炎、肿瘤、抗感染、抗衰老以及计划生