第八讲 新的受体拮抗剂或.ppt

GABA受体选择性激动剂 GABA-A受体选择性激动剂：蝇覃醇（muscimol）作用比GABA强10倍以上。THIP(4,5,6,7,-四氢异恶唑[5，4，-C]-吡啶酮-3醇)是蝇蕈醇的同类物，毒性较低且具镇痛作用。荷包牡丹碱作用于GABA-A受体的识别位点，选择性地阻断GABA-A受体。印防己毒素直接作用于Cl-通道，是GABA不可逆的阻断剂。GABA-B受体选择性激动剂有苯氨丁酸（baclofen）。 GABA-C受体选择性激动剂有：TACA(trans-4-aminocrotonic acid), 蝇蕈醇,CACA(cis-4-aminocrotonic acid)。拮抗剂有3APPA(3-aminoproyl phossphonic acid)。而kojic amone及progabode对GABA-A GABA-B受体均有激动作用。（蕈xun) ?2受体激动剂 β2-受体激动剂作用于小气道，通过兴奋β2受体而松弛支气管平滑肌，增强肾上腺皮质激素受体的移位。 人体的支气管平滑肌受交感和副交感神经的双重支配，细胞膜分别存有肾上腺素α、β1\、β2、胆碱能M受体，其中β2受体的结构为413个氨基酸多肽，分布于磷脂双层细胞膜上，β2受体激动剂可激活细胞膜上的腺苷酸环化酶，后者又催化细胞内cAMP的合成，使游离Ca2+减少，cAMP的水平提高可稳定支气管平滑肌的膜电位，扩张支气管；并能使肥大细胞和嗜硷细胞的cAMP水平提高，对细胞膜亦有稳定作用，并抑制组胺、慢反应物质(SRS-A)等过敏介质的释放，从而减轻由于这些介质所引起的支气管痉挛和呼吸道黏膜充血水肿现象。 20世纪60年代末，首例选择性β2受体激动剂—沙丁胺醇上市，开创了选择性激动剂的治疗史，其平哮效果较理想，气雾吸入可迅速缓解哮喘的急性发作，口服可预防频发和慢性哮喘的控制，但作用持续时间尚短(短效)，给药次数频繁，长期使用可致气道高反应性进一步增加，平滑肌受体下调而对药物出现耐受，过度和频繁应用会使病情恶化而增加死亡率。 80年代以来，选择性β2受体激动剂已广泛用于支气管哮喘(Bronchia asthma)、慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)的治疗，其松弛平滑肌的作用强大，起效在数分钟之内，受到临床欢迎，成为缓解轻、中度急性哮喘的首选。 ?2受体激动剂 ?2受体激动剂 对?2受体有较强选择性，对?1受体无作用。口服有效。采用吸入给药法几乎无心血管系统不良反应。但剂量过大．仍可引起心悸、头晕、手指震颤等。 临床常用的有： 沙丁胺醇(salbutamol，舒喘灵) 对?2受体作用强于?1受体，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素的1／10。适用于夜间哮喘发作。克伦特罗(clenbuterol) 为强效选择性?2受体激动剂,福莫特罗(formoterol)和沙美特罗(salmeterol)均为长效选择性?2受体激动药，作用强而持久。 Tab1.The general situation of the β2-receptor agonist ——————————————————————————————————————— 药物名称 商品名 研发与上市公司 首次上市时间 上市国家 ——————————————————————————————————————— 沙丁胺醇 全特宁、爱莎、舒喘灵 英国Glaxo-Welcome 1968年11月 英国 Salbutamol Ventolin、Saltanol 公司 特布他林 博利康尼 瑞典Astra zenaca 1978年5月 瑞士 Terbutaline Bricanyl、Arubendol 公司 非诺特罗 备劳喘 德国Boehringer 1976年6月 德国 Fenoterol Berotec、Airum Ingelheim公司 妥洛特罗 丁氯喘、喘舒、息克平 日本Tanabe Seigaku 1981年9月 日本 Tulobuterol Chlobamol、Berachin (田边)制药株式会社 吡布特罗 吡丁醇 美国Pfizer公司 1982年7月 日本 Pirbuterol Maxair、Exirel 克仑特罗 氨哮素 德国Boehringer 1986年3月 日本 Clenbuterol