第十五章药物制剂设计(未).ppt

第十五章 药物制剂设计 ; 第一节概述 ??药物制剂设计是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重昂要环节。 ??1。处方前设计 ??2。给药途径和剂型的确定 ??3。处方筛选 ??4。制备工艺优化设计 ??5。包装材料的选择 ;第二节 制剂设计的基础 ??一、给药途径和剂型的确定 ??（一）临床给药目的及给药途径和剂型的确定 ??1。口服给药方便、安全，但胃肠道生理因素和生理环境对药物的稳定性和生物有效性产生影响 ??2。注射给药药物起效快，生物利用度高，但患者顺应性差，受药物稳定性和溶解性所限 ; ??3。皮肤或粘膜部位给药 ??治疗的特殊需要，但容量小、计量小 ??应用眼、鼻腔、口腔、耳道、直肠、阴道等粘膜或腔道部位的药物可产生局部或全身治疗作用 ;（二）药物的理化性质及给药途径和剂型的确定 1。溶解度难溶性药物不易制成溶液剂，更不易制成注射剂?? 2。稳定性??空气、光、热、水解、金属离子等影响??稳定剂型与制备工艺 ; 二、制剂设计的基本原则 ??1。安全性通过剂型设计，降低药物的刺激性和毒副作用 ??2。有效性生物有效性 ??3。可控性制剂质量的可预知性和重现性 ??4。稳定性化学、物理、生物学稳定性 ??5。顺应性病人和医护人员对所使用药物的接受程度 ??6。剂型与生产成本 ;第三节 药物制剂处方设计前工作;二、文献检索 ;三、药物理化性质测定 ;药物的pKa值可使研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂的稳定性。 药物溶解后主要以解离型和非解离型存在。 一般，解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收，而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜;Kaplan于1972年提出，在 pH1~7范围内 (37 ℃)，药物在水中的溶解度： ①当 1% (10mg/ml时，吸收不会受限； ②在1~10 mg/ml时，可能出现吸收问题； ③当1 mg/ml时，需采用可溶性盐的形式。 药物溶解度小于1mg/ml可能存在生物利用度的问题 ;2、溶解度和pKa的测定 (1)溶解度的测定 ①特性溶解度(intrinsic solubility) 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测的溶解度。 在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度(equilibrium solubility), 亦称为表观溶解度(apparent solubility);(2) pKa的测定 ①Handerson-Hasselbach公式 对弱酸性药物： pH=pKa+logA-/HA 对弱碱性药物： pH=pKa+logB/BH+;②pKa通常可以用滴定法测定。 ;(3) 注意项 ;溶解度的测定时需注意同离子效应的影响。 对于可解离型药物，溶解度S为解离部分与非解离部分之和，如S=SHA+SA-。 对于非解离药物型药物，可加入非极性溶剂改善其溶解度。;(4) 溶解度与介电常数有关 ;(5) 在不改变药理效应的前提下提高溶出速度和溶解度的方法 ①减小粒径，增大溶出表面积 采用研磨、机械粉碎或气流粉碎等。 ②成盐 成盐如苯妥英、巴比妥、青霉素等制成钠盐。;（二）分配系数 ;2、分配系数测定 ;（三）熔点和晶型 ;（四）吸湿性 ;（五）粉体学性质 ;四、稳定性的研究 ;第四节、药物制剂处方的优化设计 ;二、优化法 （一）单纯形优化法 （二）拉氏优化法 （三）效应面优化法 （四）实验设计：析因设计、星点设计、正交设计、均匀设计法 ;表1 葛根异黄酮分散片因素和水平选择 ;表. L9(34);第五节、新药制剂的研究与申报;（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂;2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：??? （1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；??? （2）已在国外上市销售的复方制剂；??? （3）改变给药途径并已在国外上市销售的;4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)， 但不改变其药理作用的原料药及其制剂 。 5、改变国内已上市销售药品的剂型， 但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。;（二）中药、天然药物（11类）;3、中药材的代用品。 4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。 5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。;6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方