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第四章 神经营养因子 ;掌握要点： 1.神经生长因子家族的组成和受体类型 2.NGF的主要生物学效应;神经营养因子的发现： 1934年，Hamburger在鸡胚芽上发现受神经支配的外周组织对神经中枢的发生有调节作用。 1948年，Buerker发现向3日龄鸡胚植入小鼠肉瘤S-180，使鸡胚脊神经节和交感神经节明显增大。 1952年，Levi-Montalcini 用鸡胚背根节组织培养技术建立了检测促进神经发育的生长因子活性的方法。 1960年Cohen从蛇毒和小鼠颌下腺中分离纯化出该物质，并命名为神经生长因子(nerve growth factor, NGF)。 20世纪80年代末期，相继发现一系列神经营养因子： 脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF) 神经营养素-3、4/5和-6 （neurotrophin-3, 4/5,-6, NT-3, NT-4/5, NT-6);*;Eight-day-old sensory ganglia from chick embryos. (a) The ganglion, which faces a fragment of chick embryonic tissue (ct), shows fibroblasts but few nerve fibers. (b) Ganglion cultured in the presence of fragments of mouse sarcoma for 24 h. (c) Ganglion cultured in the presence of fragments of mouse sarcoma for 48 h. In (b) and (c), the ganglia, facing fragments of sarcoma (s), show the typical ‘halo’ effect elicited by the growth factor released from the sarcoma. In (c), note the first evidence of a neurotropic effect of the growth factor. ;神经营养因子的作用: 1. 一种神经营养因子作用于一种神经细胞产生多种效应。 促进神经元的存活 促进神经元轴突的发生、分支和延伸 影响神经肽和神经纤维蛋白的合成;*;? 表4-1 神经营养因子的分类 ;④成纤维细胞生长因子-4 ;③ ;一、 神经生长因子;*;神经生长因子基因家族： NGF、BDNF、NT-3和NT-4/5 基因都位于1号染色体短臂近端，活性形式均为二聚体，单体分子量14 kD左右，氨基酸序列相似。 受体： 高亲和力受体： TrkA—NGF TrkB—BDNF和NT-4/5 TrkC—NT-3 低亲和力受体：p75NTR蛋白;*;（一）基因和分子结构;*; 该家族分子结构的保守性： ①起始密码子之后的信号肽； ②与N端相连的糖基化部位和一个蛋白水解的裂解部位； ③由二对不平衡的β-链形成的三维结构，以及6个半胱氨酸残基形成的3个二硫键。 ;神经组织：中枢和周围神经系统的神经元和神经胶质细胞都可以合成NGF，如海马、大脑皮质、小脑、下丘脑、运动神经元、周围神经的脊神经节、自主神经节等。 靶源性逆向分泌 顺行性分泌 旁分泌 自分泌 ; NGF的分布;一、受体的类型 Trk-R包括TrkA、TrkB和TrkC。 NGF：TrkA；p75NTR Trk是原癌基因产物，该基因既编码原肌球蛋白，又编码酪氨酸激酶受体，因此称为原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase, Trk)。;二、TrkA的分子结构 TrkA(P140trkA)受体是分子量140 kD的跨膜糖蛋白，解离常数Kd=10-11mmol/L，是NGF的高亲和力受体。 TrkA受体与NGF结合既可以激活内在的酪氨酸激酶活性，又可以作为底物自身磷酸化。;*;*;Trk signaling pathways;*;MEK/MAPK pathway;*;*;*;P75 蛋白可以与神经生长因子家族的任一成员结合。 ①增强TrkA与NGF结合； ②单独发挥作用，参与神经系统发育过程。 p75-小鼠：感觉神经元和交感神经元缺损 在胚胎发育的不同时期作用也不同： 胚胎第12-15天：P75蛋白与TrkA共同维持神经细胞的生存和生长； 胚胎第19天--产后第2天：P75蛋白可以介导细胞凋亡。;1. NGF对胚胎发育期神经元的作用 促进胚胎期神经元的分化，维持已分化神经元的功能，维