第四章仿生合成031114.ppt

六氢吡啶结构单元的生物碱合成 为此，Wanner发展了一条基于四氢吡啶活性前体的仿生合成一系列含六氢吡啶结构单元的生物碱。如由四氢吡啶二聚体(190)起，和甲氧基胺反应、开环、再用di-t-butyl orthoquinone氧化脱氨闭环、NaBH4还原和臭氧化-还原，最后得到二聚体类型生物碱Lupinine（191）；若由二分子四氢吡啶的聚合体（192）起，和另一分子四氢吡啶反应得到（193），然后经臭氧化和分子内亚氨化和环合，再经NaCNBH3还原成三聚体类型生物碱Spartein（194）。 反应过程： （2）基于吲哚生物碱多样性中活性前体的仿生合成 由于具广泛生理和重要生理活性，吲哚生物碱如Ajmalicine（阿马新）、Strychnine（士的宁）、Vincamine（长春胺）、Tabersonine（它波水宁）和Catharanthine（长春质），Hirsutine（叶苏啶）等的生物合成途径长期以来被十分重视而加以研究。 现已基本上公认为由甲瓦龙酸(Mevolonic acid)衍生为C9―C10单萜Secologanin， 其与一分子色胺反应，经体内不同生物转化反应而形成这些生物碱--称为“单萜吲哚生物碱。在自然界，同一种植物经如此生物合成途径能产生完全不同结构生物碱的多样性，仍然是科学家研究的兴趣和重点，关键是不同转化环节中的活性前体及其有效的、立体选择性反应。 生物合成途径： 生物合成转化反应 Potier 用Tabersonine类似物Vindoline和Catharanthine仿生偶联反应，首先成功地半合成了天然抗癌药长春碱（vinblastine）及其衍生物，同时在自然界tabersonine的资源丰富又未未被充分利用， 因此对tabersonine类结构如何转化成桥环的Catharanthine的仿生合成研究引起了重视。 通过以下Tabersonine体外仿生转化研究, 已假设tabersonine可通过其7―21链断裂方式的机理，或者以逆Diels-Alder反应机理形成不同的活性前体，后转化成不同天然产物Catharantine和Vincadifformine-Tabersonine等。 反应式： 模拟?-多酮途径合成酚类 采用模拟?-多酮途径，可仿生合成天然酚类或酚结构的生物碱衍生物[。如模拟?-四酮仿生合成了以下： 又如以下天然多酚类Landomycinone angucyclinone前体（156）的模拟?-多酮仿生合成： 异喹啉生物碱合成假设 关于具有多个含氧取代基的 (Ancistrocladeline)（157）和(Tetradehydro-triphophylline)（158）在热带植物中生物合成过程还不清楚，由于他们在异喹啉环上有萘基取代(5位或7位)，所以不能期望在正常情况下由酪氨酸和羰基化合物经Pictet-Spengler环合反应而生成。近年来，根据生物体内常见的酚性偶联反应和?-多酮环合成多酚类的途径，已假设这二个生物碱是由（159）和（160），或者（160）和（161）组合氧化偶联而成，而这些多酚类前体均可由共同的?-五酮（162）环合而得，体外合成成功[139]证实了这个。 Ancistrocladeline和Tetradehydro-triphophylline 的逆合成分析 由?-三酮衍生物（163）或其氨化物（164）和丙酮双负离子进行双度C-酰化反应，生成?-五酮（165）或其氨化物（166），其不经分离直接环合成（165）或（166），再经甲基化和环合反应，得到上述生物合成假设中的酚性中间体（159）、（160）和（161）。这亦成为仿生合成某些萘环或异喹啉天然产物的新方法。 Claisen缩合反应、Dieckmann环合反 应用于仿生合成?-五酮 对于仿生合成?-五酮来说，采用通常的?-三羰基衍生物和丙酮?-碳负离子之间的往往不能得到预期的目的。 原因： 这是由于丙酮单碳负离子的活性不够之故，欲进行缩合反应，必须提高反应温度。但此时，不仅引起该试剂的分解，且易发生丙酮的自身缩合， ?，?’ 多烃化等。若应用高度亲核性的对称酮?，?’-双碳负离子（酮先用过量KH处理，后再在TMEDA中和1moln-BuLi反应而生成），则可在极温和条件下顺利的进行酮羰基?-烃化或酰化反应，亦很少有?，?’-双缩合副产物。 丙酮?，?’-双碳负离子在Claisen缩合反应用于仿生?-多酮反应 Claisen缩合反应用于仿生?-多酮反应 Dieckmann环合反应在模拟?-多酮仿生反应中应用 6-Methylsalicyclic acid 的模拟?-多酮仿生合成 (2)模拟氨基酸途径 许多重要异喹啉或氢化异喹啉生物碱，都由芳香族氨