肠促胰素类药物在2型糖尿病治疗中的应用.ppt

* 肠促胰素类药物在2型糖尿病治疗中的作用及评价 周菁 莱芜中心医院 * 我国20岁以上成人2型糖尿病患病率已经达到9.7% ，2型糖尿病及其慢性并发症对患者的生命和生活质量威胁极大，并给患者个人、家庭以及社会带来沉重的经济负担，由于对2型糖尿病的病因和发病机制的细节尚未充分明了，尚缺乏根治的方法，需要接受长期治疗。国际糖尿病联盟(ID F)提出了2型糖尿病治疗的5个要点：糖尿病教育、饮食控制、体育锻炼、药物治疗和血糖监测 。药物治疗包括口服抗糖尿病药物和胰岛素治疗，其中口服抗糖尿药物主要有5 大类，即：促进胰岛素分泌剂(包括磺脲类和非磺脲类两种) 、双胍类、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药以及肠促胰素类药物。 * 肠促胰素的生理特性及其在调节血糖稳定中的作用 1932年，La Barre首次提出了“肠促胰素”这一概念，用来描述一种摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的激素，这种激素通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素来降低血糖。上世纪60年代，M eI ntyre和Elrick等人发现，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更强的胰岛素分泌，这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”。肠促胰素可调节胰岛对进餐的反应，进一步促进胰岛素分泌，调节血糖水平。这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占餐后胰岛素总量的50% 以上。上世纪80年代，N auck等人发现，2型糖尿病患者肠促胰素作用减退，提示肠促胰素系统异常可能参与2型糖尿病的发病 。胰素主要由葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(GI P) 和胰升糖素样肽-1( Gl ucagon-l i ke pepti de-1， GLP-1) 组成。GLP-1由位于小肠远端的L细胞分泌，G I P由胃和小肠的K细胞分泌，以葡萄糖依赖的方式分别调节胰岛α细胞的胰高血糖素分泌和β细胞的胰岛素分泌，进而控制餐后血糖 。其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。在动物和临床研究中发现，G LP-1可通过改善β细胞功能、增加β细胞数量、抑制胰高血糖素的分泌等多种机制参与人体血糖调节 。为此，以肠促胰素为基础的2型糖尿病治疗方案得到了广泛的认可和深入的研究，为2型糖尿病的治疗带来了新的希望。 * G LP-1由胰高血糖素原基因表达。 研究显示，对血糖控制不佳的2型糖尿病患者输注G LP-1 后，其胰岛素水平显著增加，胰高血糖素水平显著降 低，空腹血糖水平在4h后变为正常。在血糖正常后， 虽然仍持续输注G LP-1，患者的胰岛素水平却不再升 高，血糖水平也维持稳定，不再进一步下降。这说明 G LP-1的分泌与葡萄糖水平和胰岛素分泌紧密联系， 其促胰岛素分泌作用具有血糖浓度依赖性，仅在血糖 浓度升高时才出现，当血糖浓度恢复正常后消失 。 G LP-1的这种血糖浓度依赖性的降糖作用是其临床应 用安全性的基础与保障，减轻了患者发生低血糖的风险。 * 此外，研究证实，G LP-1能通过促进胰岛β细胞 增值，抑制β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量以及抑 制α细胞分泌胰高血糖素来调节体内血糖 。G LP-1 还能够抑制胃肠蠕动，延缓胃内容物的排空，作用 于下丘脑的摄食中枢，增加饱腹感，抑制食欲，减 轻体重，增加外周肌肉组织对葡萄糖的摄取利用， 促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生等多种途径参与 调解血糖稳定 。 * 肠促胰素类药物在2型糖尿病治疗中的应用 2型糖尿病进展的主要原因是胰岛功能的进行性衰退。英国前瞻性糖尿病研究显示，5102例2型糖尿病患者在初诊糖尿病时，β细胞功能至少丧失50% ，之后随病情进展β细胞功能以每年4% ～5% 的速度下降 。2型糖尿病患者由于胰岛β细胞功能障碍，胰岛素分泌不足而导致血糖升高。因此，在糖尿病的治疗策略中，能够改善β细胞功能的早期干预显得尤为重要。在动物实验中，G LP-1可以通过促进胰岛β细胞增值、抑制β细胞凋亡、增加胰岛细胞数目来促进糖尿病小鼠胰岛功能的恢复 。而在临床治疗中，皮下注射G LP-1，疗程6周，2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖及HbA 1c 显著下降，β细胞功能也得到了明显改善 。 *  1. 3 合用噻唑烷二酮 原用噻唑烷二酮类药物效果欠佳者(H bA 1c 7.89% ，7. 91% )，加用艾塞那肽10每日皮下注射2次，治疗16周后，加用艾塞那肽组H bA 1c 下降0. 9% ，而安慰剂组升高0. 1%，在上述3组联合用药研究中，加用艾塞那肽组的患者，其空腹血糖和体重分别较对照组显著下降。艾塞那肽最常见的不良反应为胃肠道反