肿瘤检测-1.ppt

* XRCC1(R399Q)基因多态性 人类Ｘ射线交叉互补修复基因1(X-ray repair cross-complementing gene1,XRCC1)是第一个分离到的影响细胞对电离辐射敏感性的哺乳动物基因,它广泛参与DNA损伤的修复。 XRCC1定位于人类染色体19q13.2-19q13.3,大小为33kb,包含17个外显子。纯化的XRCC1蛋白由633个氨基酸残基组成。 肺癌中NSCLC约占80%，铂类药物主要为顺铂（DDP）或卡铂(CBP)，药物进入肿瘤细胞后，形成Pt-DNA复合物，使其DNA内部和DNA之间形成交联，导致DNA结构破坏，而发挥抗肿瘤作用。所以DNA修复能力不同将直接影响肿瘤细胞对DNA相关细胞毒性药物的敏感性。如果肿瘤细胞DNA修复能力强，这类药物的疗效则差，反之疗效则好。 XRCC1是碱基切除修复和单链断裂修复系统中的重要成分,参与DDP或CBP引起的DNA损伤修复过程。它通过直接与聚合酶β、DNA连接酶Ⅲ和多聚ADP核糖聚合酶［poly(ADP ribose) polymerase,PARP］形成复合物,共同参与因电离辐射和氧化损伤等引起的碱基切除修复和单链断裂修复。 在XRCC1中主要报道了3个单核苷酸多态（SNP）,分别位于第6、9和10外显子中,依次为C26304T、G27466A和G28152A,分别导致相应氨基酸残基的改变(精氨酸Arg194Trp色氨酸、精氨酸Arg280His组氨酸、精氨酸Arg399Gln谷氨酰胺)，这些变异可能影响XRCC1蛋白的活性，使其活性即修复能力降低，从而对铂类化疗药物敏感，其中R399Q的个体对铂类的敏感性最大。 GSTP1(I105V)基因多态性 GST--谷胱甘肽巯基转移酶,是体内生物转化最重要的Ⅱ相代谢酶之一，是细胞抗损伤、抗癌变的主要解毒系统。 Ⅱ相代谢酶是催化外源性物质在体内进行生物转化的重要代谢酶,其功能强弱可以影响机体对外源性致癌物质的代谢和解毒能力. GSTs主要包括α、μ、π、θ等亚型，其中编码GSTπ的基因GSTP1定位于染色体11q1.3，含有7个外显子和6个内含子，外显子5、6存在基因多态性，其中外显子5第81位点发生A→G碱基替代，可导致蛋白质肽链第105位氨基酸由ATC异亮氨酸(Ile)变为GTC缬氨酸(Va1)，记为GSTP1-I105V， GSTP1-I105V多态性，可对应产生105Ile/Ile、105Ile/Val和105Val/Val三种基因型。 *