肝豆状核变性1PPT.pptx

肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration,HLD概 述 肝豆状核变性 又称威尔逊病(Wilson’s disease，WD)是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病概 述 肝豆状核变性 锥体外系症状临床特征精神症状肝硬化肾功能损害角膜色素环 肝豆状核变性 病因及发病机制 本病的病因和发病机制十分复杂1985年WD基因被精确定位于13q14.3，1993年WD基因被克隆。WD是基因突变导致的遗传性疾病目前证实ATP7B基因突变是本病的主要原因 肝豆状核变性 病因及发病机制 ATP7B基因主要在肝脏表达，表达产物P型铜转运ATP酶（ATP7B酶）位于肝细胞Golgi体，负责肝细胞内的铜转运。由于其功能部分或全部丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，使过量铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病。然而ATP7B酶如何改变导致发病至今仍未阐明此外尚有数十种蛋白如“伴侣蛋白”与WD的发病相关，它们对WD的发病究竟起什么作用，目前尚不清楚肝豆状核变性 病 理 角膜 角膜边缘后弹力层及内皮细胞质，有棕黄色的细小铜颗粒沉积 肝豆状核变性 临床表现 多数青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄5~35岁以肝脏症状起病者平均年龄约11岁，以神经症状起病者平均年龄约19岁少数可以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾损害及精神障碍为首发症状 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病 肝豆状核变性 临床表现 神经系统症状 屈曲姿慌张势步态舞蹈样动作手足徐动样动作肌张力障碍怪异表情震颤肌强直运动迟缓构音障碍吞咽困难 20岁之前起病常以肌张力障碍、帕金森综合征为主，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作 肝豆状核变性 临床表现 进行性智力减退、注意力散漫等,晚期可发生幻觉等器质性精神病症状皮质功能损害神经损害小脑损害肥胖、持续高热及高血压，少数患者可有癫癎发作锥体系损害下丘脑损害症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别是年轻患者肝豆状核变性 临床表现 肝脏症状 倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食道静脉曲张破裂出血及肝昏迷等非特异性慢性肝病症状群10%～30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者表现无症状性肝、脾肿大，或转氨酶持续升高而无任何肝症状 肝豆状核变性 临床表现 精神症状情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活懒散等少数可有各种幻觉、妄想、人格改变、自杀等 肝豆状核变性 临床表现 K-F环眼部损害 95%～98%患者有K-F环。 K-F环是本病最重要的体征绝大多数见于双眼，个别见于单眼 肝豆状核变性 临床表现 图12-1 角膜K-F环肝豆状核变性 临床表现 其他 皮肤色素沉着,尤以面部及双小腿伸侧明显 出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、肾小管性酸中毒 骨质疏松、骨和软骨变性、肌无力、肌萎缩、 肝豆状核变性 辅助检查血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性 血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性 血清铜蓝蛋白降低是重要诊断依据之一但应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白-热量不足性营养不良血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关铜氧化酶活性：可间接反映血清铜蓝蛋白含量，其意义与直接测定血清铜蓝蛋白相同 肝豆状核变性 辅助检查 人体微量铜 血清铜 14.7～20.5mol/L 90%患者血清铜降低 诊断意义较铜蓝蛋白略低 与病情、治疗效果无关 肝豆状核变性 辅助检查 尿铜 24小时尿铜含量服用排铜药物后尿铜体内蓄积铜大量排出后,尿铜含量这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高，但患者比正常人更显著，可作为本病的一种辅助诊断方法 肝豆状核变性 辅助检查 肝铜量 诊断Wilson病的金标准之一绝大多数患者肝铜含量在250g/g干重以上(正常50g/g干重) 肝豆状核变性 辅助检查 肝肾功能 肝损害：不同程度的肝功能异常如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高 肾功能损害：尿素氮、肌酐增高及尿蛋白 肝豆状核变性 辅助检查 影像学检测 CT显示双侧豆状核区低密度灶，大脑皮质萎缩 MRI显示双侧豆状核区T1低信号、T2高信号 X线平片可见骨质疏松、骨关节炎或骨软化，最常见受损部位在双腕关节以下 肝豆状核变性 肝豆状核变性 肝豆状核变性 辅助检查 离体皮肤成纤维细胞培养经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细胞，其胞质内铜/蛋白比值远高于杂合子及对照组，结果无重叠 基因诊断 利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者或基因携带者