胰岛素及其他降血糖药PPT.ppt

胰岛素及其他降血糖药;概 述; 糖尿病(Diabetes mellitus, DM) 是由于胰岛素分泌绝对缺乏或/和相对缺乏（包括B细胞衰变和胰岛素抵抗)，胰岛素的生物效应降低(胰岛素抵抗，胰岛素敏感性降低，葡萄糖清除能力下降)，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。;;第一节 胰岛素（insulin);1921年Banting与Best首次分离出胰岛素；1923年与Macloed合作获Nobel医学奖. 1955年Sanger发现了胰岛素的一级结构而又一次获得了诺贝尔化学奖。 1965年我国科学家首次合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素 1969年Hodgkins利用X-射线衍射测定了胰岛素的三维立体结构再一次获得了诺贝尔化学奖。 ;胰岛素的结构; ;吸收：口服无效，注射给药。皮下注射吸收快 常以前臂外侧或腹壁行皮下注射 分布：与血浆蛋白结合率达1-10%，游离型多，可 较多分布于全身。 代谢：主要在肝肾中灭活，普通胰岛素t1/2约 10min、作用维持6～8h。 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。 -用碱性蛋白质与之结合，提高等电点7.3,加 入微量锌使制剂稳定 -中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射;;药理作用;药理作用;;胰岛素受体结构及信号转导示意图;临床应用;不良反应;胰岛素抵抗（又称耐受性）;慢性抵抗性（chronic resistance）： 临床上常指每日需用Ins200U 以上，且无并发症者 -受体前异常（抗体产生）：体内产生了抗Ins抗 体，其与Ins结合后，妨碍Ins向靶位转运。 可用免疫抑制剂或改用人胰岛素 -受体数目减少：高Ins血症、老年，肥胖，肢 端肥大症及尿毒症时，靶细胞上的Ins受体数 目减少；酸中毒时受体与Ins亲和力下降。 -受体后失常：靶细胞膜上葡萄糖转运系统以及 某些酶系统失常。 -可换用其它动物Ins或改用高纯度Ins，并适当 调整剂量。;第二节 口服降血糖药;1942年Janbon及同事注意到某些磺胺药可使实验动物产生低血糖。这些观察很快展开，1-丁基-3—磺酰脲（氨磺丁脲）成为第一个治疗糖尿病的临床有效的磺酰脲类药物。该药物后来由于对骨髓的不良反应而停用。但它却导致整个磺酰脲类的发展。该类药物中第一个广泛应用的甲苯磺丁脲，在20世纪50年代早期开始用于2型糖尿病。此后约有20种此类药物应用于世界范围内。;【品种】甲苯磺丁脲 (tolbutamide, 甲糖宁） 氯磺丙脲（chlorpropamide, P-607） 格列本脲（glibenclamide,优降糖） 格列喹酮（gliqridone, 糖适平） 格列齐特（gliclazide,甲磺吡脲,达美康) 格列吡嗪（glipizide, 瑞易宁） 格列波脲（glibormuride, 克糖利） 格列美脲（glimepiride）;磺酰脲类 【体内过程】; 磺酰脲+SUR→磺酰脲-受体复合物→阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流→膜去极化→钙通道开放→钙内流↑→触发胞吐作用→↑胰岛素释放;磺酰脲类 【药理作用】;2型糖尿病 -用于胰岛功能尚存且单用饮食控制无效者。 -用于Ins抵抗患者，可刺激内源性Ins分泌，减少其用量 -能使Ins在脂肪组织的活性↑，体重↑，用于非肥胖者。 尿崩症：只用氯磺丙脲，0.125g～0.5g/d,可使病人尿量明显减少。; ;二甲双胍（metformin, DMBG,甲福明,格华止,降糖片) 苯乙双胍（phenformn，DBI,苯乙福明, 降糖灵) 丁双胍(buformin , 国内少用）。;;胰岛素、磺酰脲类和双胍类的比较;罗格列酮(文迪雅)、 吡格列酮 曲格列酮、环格列酮、恩格列酮;机制：可能与竞争性激活过氧化物酶增值体受体 调节胰岛素反应性基因的转录有关。;PPAR γ激活后通过以下途径改善INR： ①活化的PPARγ与一些核蛋白形成复合物，导致脂肪细胞产生大量小脂肪细胞，增加脂肪细胞总量，提高和改善胰岛素的敏感性； ②增强胰岛素信号传递；罗格列酮尚可增加胰岛素受体的数量； ③降低脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子?的表达； ④改善胰岛B细胞功能； ⑤增加外周组织葡萄糖转运体1及4等的转录和蛋白合成。;【临床应用】 主要用于产生胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病;阿卡波糖（拜糖平）、伏格列波糖、米格列醇 【药理作用】： ↓小肠中α-葡萄糖苷酶的活性→淀粉分解为葡萄糖的速度↓ 吸收↓ ,同