药代动力学在新药研究中的应用.ppt

药代动力学在新药研究中的应用;§1 生物利用度和生物等效性研究 ;一、生物样品测定方法的要求;3．精密度与准确度 精密度用质控样品的日内和日间相对标准差（RSD）表示，一般RSD应小于15％，在LOQ附近RSD应小于20％。 准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应85％～115％范围内，在LOQ附近应在80％～120％范围内。 ; 加样浓度 (mg·L) ;4．最低定量限 最低定量限是标准曲线上的最低浓度点，又称灵敏度，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。 5．样品稳定性 了解待测药物和内标物在不同pH、光照、溶剂、温度条件下稳定性 对于中药或多组分制剂，应注意他们的相互作用 体液中药物的稳定性包括室温、冷藏（2-8℃）、冻融、冷冻（-20--70℃） ;二、受试者;一般情况下，受试者应具备如下条件: 男性 18～40周岁。同一批受试者年龄不宜相差10岁以上。 体重：一般要求在标准体重±10％范围内；或体重指数BMI在20～24范围内。 身体状况：无心、肝、肾、消化道、神经系统、精神异常及代谢异常等病史；体格检查示血压、心率、心电图、呼吸状况、肝、肾功能和血象无异常。 ;试验前两周内未服用任何其它药物。 签署知情同意书。 受试者例数为18～24例 绝对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。 相对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂 ;对受试者的要求;对乙酰氨基酚咀嚼片生物利用度研究自愿受试者知情同意书 我自愿参加对乙酰氨基酚咀嚼片人体生物利用度和生物等效性研究。经过华中科技大学同济医学院临床药理研究所医生对本项研究所作的充分说明，我已经了解到，本项研究是经国家药品监督管理局批准，为证实对乙酰氨基酚咀嚼片在人体吸收程度合格性而进行的工作；我已经认识到该研究的意义、目的、药物作用、可能出现的不良反应以及有效的预防办法。试验期间我将按医生要求用药，不用任何其它药物；按要求进餐，不吸烟、不饮酒，适度活动；按规定时间接受血样采集和必要的观察。临床药理研究所将进行必要的监护并提供自愿受试者营养费，以保证工作顺利进行。鉴于此，我自愿参加对乙酰氨基酚咀嚼片人体生物利用度和生物等效性研究，并按照试验要求与医务人员密切配合完成此项研究。 自愿受试者（签名）———————— 年 月 日 华中科技大学同济医学院临床药理研究所 临床药理所医生（签名）_________ 年 月 日 ;三、设计方法;四、生物样品采集时间点的确定;五、生物等效性评价;§2 临床前药代动力学研究 ;3.试验材料与方法;2）实验动物 一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠和狗等。 首选动物：应与药效学或毒理学研究一致。 尽量在清醒状态下实验，动力学研究最好从同一动物多次采样。 创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物。其他类型的药物，可选用一种动物（建议首选非啮齿类动物，如犬或兔等）。 口服用药不宜选用兔子等食草类动物。 ;3）给药途径 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。 4）试验剂量 药代动力学研究至少应设三个剂量组，其中一个剂量应相当于药效学试验有效剂量，高剂量一般接近于最大耐受量(MTD)，以了解药物在体内的动力学过程是线性动力学还是非线性动力学。;4 ．实验设计;特布他林浓度-时间曲线图;2）组织分布试验;3）排泄试验;4）血浆药物蛋白结合;5）结构转化试验;;;常用动力学软件介绍;药代动力学和生物药剂学程序包PKBP-N1 由南京军区总医院于1985年编制 主要功能包括： 非线性曲线拟合隔室模型并作参数估算 非线性米曼型消除动力学参数估算 非房室模型分析 给药方案设计和预测体内血浓变化;3P87/3P97（practical pharmacokinetic program);主要功能： 可处理不同房室数的各种线性和非线性药动学模型的时间血浓数据，并打印药动学参数及各种图表 计算机自动给出可能的房室数及权重系数的计算结果 对多剂量组数据进行批处理及统计分析 用户可自定义房室模型、权重系数、计算方法、收敛精度、初始值等进行研究分析 提供12种模型，其中9种属于一级速率消除的线性房室模型，3种属于M ichaelis-Menten消除的一房室非线性模型 ; ; MAIN MENU 1. Input or Modify Data 2. Computation for Mean C