药物作用靶点100914.ppt

良性前列腺增生(BPH)药物作用靶点老年男性常见病 临床药物主要针对2个较成熟靶点: 1) 5α-还原酶: 前列腺是雄激素依赖器官,雄激素代谢异常可导致BPH。作用最强的雄激素二氢睾酮由该酶催化而成。该酶为治疗BPH 的关键靶点. 已有数种酶抑制剂用于BPH治疗。 2) 肾上腺素受体: 前列腺增生引起膀胱出口梗阻,导致膀胱甚至肾功能损害。其治疗原则是先尽快减轻或解除梗阻,保护膀胱和肾功能。其抑制剂为治疗BPH及下尿路症首选药。 新靶点: 1). 磷酸二酯酶5: 特异性裂解胞内第二信使cGMP。最初是治疗心绞痛和高血压的靶点药,其抑制剂后来成为治疗男性功能障碍一线药;也能治疗前列腺增生伴下尿路症状。如西地那菲Viagra。 2). 糖酵解酶: 前列腺能量代谢很独特,其上皮中积聚大量柠檬酸和锌,高浓度锌抑制/阻断三羧酸循环。只能依赖于糖酵解获取能量。糖酵解酶抑制剂可治疗BPH。 3). 芳香化酶: 雌激素在前列腺增生发生和发展中起重要作用。男性体内雌激素主要由雄激素转化来,芳香化酶P450 是其关键和限速酶。其抑制剂有治疗良性前列腺增生等激素依赖疾病。 4). 生长因子: 一些肽类生长因子与前列腺增生有关。其抑制剂可治疗BPH。 5). 内皮素: 强烈平滑肌收缩因子,可使前列腺平滑肌收缩,参与梗阻。其受体拮抗剂改善尿道梗阻 2. 艾滋病HIV 1). 免疫预防和治疗: 医学史上,天花等传染病的消灭依靠疫苗, 而不是抗病毒药物。人们期待有效的抗HIV疫苗的诞生,但目前尚未取得突破性进展. 2). HIV- 1 化疗治疗： 抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART) 是医学史上发展最快的治疗方法。96 年前称“艾滋病鸡尾酒”(AIDS cocktails)。96 年世界艾滋病会议决定用HAART(highly active anti-retroviral therapy) 代替,它使AIDS 死亡率大大下降 HAART指3 种或以上HIV 病毒酶抑制剂联合应用,常用1 种蛋白酶抑制剂与2 种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI) 联合使用,或用1 种非核苷类的逆转录酶抑制剂(NNRTI) 与2 种NRTI 联合使用。但HAART 易产生抗药性,对潜伏病毒不起作用等问题。 3). 抗药性. HIV非常容易产生抗药性。其逆转录酶的“不忠实性”和缺乏“校正机制”,使每个基因组在1个复制周期就产生1个突变。突变是抗药性产生的遗传基础。 完全抑制病毒复制可使抗药性产生的机会大大减少。不恰当治疗,特别是部分抑制病毒,给病毒抗药性形成提供选择压力,加速抗药性的形成。 中药对药物副作用的舒缓可增加用药的持久性和药物对病毒的抑制度,可望有助于解决抗药性问题。此外,期待中药成分的多样性能产生多靶点作用。 4). HIV的潜伏是彻底清除HIV的最大障碍 “潜伏”(latency): 病毒以可逆的非复制状态存在宿主体内,在宿主内长期存在. HIV 感染者即使在长期无症状期,血浆中RNA拷贝都维持在104-105个/ml。低水平复制使病毒演变,形成新的免疫逃脱和抗药株. HIV 潜伏库衰减速度非常慢,1/2清除需44个月,清除含106的潜伏细胞库要花费73年。HAART可使血浆病毒降到50个/ml拷贝以下,并维持达6-7年,而潜伏库丝毫没有清除迹象。有患者治疗后,血浆病毒降到50个/ml RNA 拷贝以下长达3 年,但一旦停药,几星期内血浆病毒立即回升到治疗前水平. HIV与其他病毒不同之处: 1) 逆转录病毒; 2) 感染的靶细胞为CD4+ HTL, 3) 潜伏细胞频率太低,缺乏分离技术。目前没有直接针对潜伏HIV 的药物。 当前的策略是激活有潜伏HIV 的休止细胞,把它们从潜伏库里“冲洗”出来。从南太平洋萨摩亚岛植物中分离出的佛波醇酯(phorbol ester) 的物质prostratin,在体内能诱导休止的CD4+HTL 表达潜伏HIV,且不激发细胞增殖。 待解决的问题: HIV潜伏记忆藏在那里? 有什么标记性特征? 能否把它们分离? 能否证明细胞的基因组里存在HIV原病毒DNA? 能否激活原病毒使它成为能感染活化的CD4+HTL ? 能否在体外或小动物建立HIV 潜伏模型? HIV 研究受条件的局限性较大。 (1) 三个病毒催化酶. 逆转录酶,整合酶和蛋白酶,为较理想的靶点。 逆转录酶: 把病毒单链RNA变成原病毒双链DNA,为主要的药物靶点。核苷类(NRTI)与酶竞争而抑制酶活;非核苷类NNRTI与酶结合使其变构而失活。以它为靶点的药物最多,高效新药不断出现。 整合酶: 把原病毒双链DNA 整合到宿主基因组中,为抑制病毒复制和阻止病毒潜伏的理想药靶