谢沐风- 对仿制药研发“两座大山”的深入解析(溶出度部分).ppt

谢沐风 上海市食品药品检验所 xiemufeng@; 请大家将手机调至“振动”档！(包括闹钟、叫醒、工作安排、约会等) 谢谢您的配合！;工 作 简 历;★ 回国后撰写发表了多篇溶出度与有关物质文章，引起业内瞩目与同仁共鸣。★ 2009年伊始、在国内知名药学网站 —— 丁香园“药物制剂版”创立“溶出度研究”子版。★ 作为专家参与了“全国评价性抽验工作”，指导各省级药检所开展“如何采用体外多条溶出曲线评价口服固体制剂内在品质”。学以致用、结果喜人！★ 作为药审中心专家，翻译了《日本橙皮书》。★ 已作为顾问参与到《中国版的“药品品质再评价工程”》;本 人 体 会;十分高兴有这样一个机会—— 与在座的各位同仁进行交流、研讨！;对固体制剂的关注点与着眼点：;只有溶出度/释放度才是;溶出度核心理念 ★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”！ ★ ;“多条溶出/释放曲线的测定”;不同来源的同一药品间生物利用度差异;制药行业作为高科技行业的体现在哪里？;药品疗效的优劣主要表现在—— 一个高品质药品（如原研制剂），患有该疾病的任何人群服用都会有一定的疗效和作用，即有效性广。 一个低品质药品（如仿制制剂），可能只会对患有该疾病的某一部分人群有效（如体内环境正常者），而对另一部分病人疗效甚微（如胃酸缺乏者、年老体弱者），即有效性低。;体外溶出度试验;疗 效 的 优 劣;消化道; 环境（用pH 值表达） 蠕动强度（虽年龄增长、减弱） ;人体内消化道各器官的变化范围 ;胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）; 从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。 优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何人群均有较高的生物利用度。 劣质药品，可能只在一种体内环境下（如胃酸正常者）才有一定的溶出和吸收，而在其他体内环境下可能崩解、溶出就会很差，生物利用度也就很低。;溶出度试验装置/转速与消化道蠕动的关系 一个优质药品，在采用一定的装置与转速条件下（通常认为桨板法/50转最接近中老人人群），应在pH值的宽范围内（即多种溶出介质中）尽可能均有一定溶出与释放，这样就可保证该药品用于人体时，可在各种体内环境下，对任何体质患者均有一定疗效！; ;100 转;0; 由此可见，溶出度（释放度）研究一定要全面、即多pH值溶出曲线的测定。 机械参数的选择一定要具有区分力。如设定得宽松（如桨板法/100转、加高浓度表面活性剂、甚至有机溶剂），则于体内的评价可能就会失去意义，建立不起体内外相关性，也无法评价生物等效性了！;;溶出度/释放度应用（一）： 对于仿制药的研发; ;生物利用度;仿制药研发的“瓶颈” —— 即工艺放大!!!;pH = 1.0;日本仿制药申报要求，体外至少四条溶出曲线与原研制剂一致，方可申报。并根据药物特性，如BE试验需分别进行“进食”和“禁食”两种状态，则体外溶出研究还需针对性进行加消化酶溶出介质中的比对试验。 世界卫生组织、美国与欧盟要求皆雷同日本。 我国新药审评中心2010年9月发布了“关于仿制药通用技术文件（简称:CTD）申报资料提交要求征求意见的通知”，其中明确规定“需进行多溶出介质中的比对研究”！（对不起！正是……）;《仿制药药学研究主要信息汇总表》中写到： 需提供自研产品与已上市对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如： (1) 口服固体制剂溶出度：样品批号、对照药品批号和生产厂；溶出条件，取样点；说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子比较方式。 (2) 有关物质：样品批号、对照药品批号和生产厂；测定及计算方法；比较结果。; 体外不一致 → 体内多数不一致、 BE试验成功率低！ 《日本药品品质再评价工程》就是充分利用了该点。 再评价时，由于无法再进行大量“BE试验”，故只好采用体外溶出曲线比对方法。给予仿制药厂一定时间、更改处方与工艺，使多条溶出曲线与原研品一致！;pH 7;pH 1.2; 我国从2008年起开始实施“国家评价性抽验”● 背景 按目前质量标准检验几乎皆合格，而临床疗效差异显著。力争通过“探索性研究”，找到某种体外检测指标上的差距，从而为临床疗效差距提供佐证！● 结果 难溶性药物口服固体制剂与缓控释制剂，体外多条溶出曲线与原研品皆一致的几乎没有，相当一部分品种多条溶出曲线皆相差甚远！建立起体内外相关性！也可作为质量评价指标!!!;以下五类制剂值得商榷 ★ 难溶性药物制剂 ★ 缓控释制剂 ★ 肠溶制剂 ★ pH值依赖型制