化疗的基本原则.doc

第18章 化疗的基本原则 冈珀茨氏生长曲线 倍增时间 细胞动力学 化疗的动力学 耐药 目前使用药物的分类 药物毒性 新药的评估 化学敏感性检测 支持治疗 生长因子 降低常见的副反应 剂量的计算 抗肿瘤药物的致癌性 所有的生物均有潜在的增殖能力，由于不同的原因他们将停止增殖，看来是受到了未知的反馈机制的调节控制了其增殖，可能是由于细胞聚集后的接触现象所导致的。在恶性增殖时，细胞到达一个临界体积后不停止增殖，这种不能控制的增殖将导致宿主的死亡。在增殖的早期，肿瘤细胞是呈指数级增长的，但是随着肿瘤体积的增大，肿瘤体积倍增所需要的时间也延长。对此倍增时间的延长有三种解释：（1）细胞周期（一个细胞分裂为另一个细胞的时间）的延长；（2）生长分数（肿瘤中参与细胞分裂的细胞）的减少；（3）由于营养成分和血供的不足，肿瘤内细胞损耗增加。 无法精确地预测肿瘤化疗的结果，但是若是能够正确地选择病人，细致地评价肿瘤的生长类型，使用最为有效的药物治疗肿瘤，获得缓解的几率将会增加。化疗临床疗效的评估是有标准可采用的（表18-1）。 并非所有的肿瘤患者均可采用药物治疗。患者是否可采用化疗至少需要以下三条标准：（1）肿瘤的性质；（2）肿瘤的范围或分期；（3）患者的临床条件。并非所有的肿瘤对药物都同样敏感。决定肿瘤对化疗的敏感性的因素包括药物在肿瘤内分布并被转运入细胞内的方式、肿瘤细胞内是否存在有一药物敏感的生化途径以及细胞内药物激活或失活的相对比例。在许多情况下，对于药物和肿瘤类型来说，其中的一些因素是未知的，进行一些多种药物的观察试验有助于我们能更好地理解这些参数。 目前，仅对扩散的肿瘤进行常规的化疗；手术和/或放疗是目前治疗局部肿瘤的方法。但是，这些观念很快就发生了改变，在根治性手术后马上进行辅助化疗的比例在增加，尤其对于卵巢和子宫的肿瘤。转移性疾病患者的治疗不应该等到患者出现了恶病质或垂死状态时才进行。一旦患者出现了肿瘤所导致的症状，就马上开始治疗，不仅是在出现了由于肿瘤压迫神经导致疼痛或淋巴管肺转移导致呼吸困难这些明显的症状需要治疗，在出现厌食或体虚时也要治疗。即使对于可获得长期缓解或治愈的无症状患者（譬如绒癌或儿童急性白血病）也应该尽早开始治疗。在大多数的情况下，化疗只是缓解性的，而非治愈性的，因此化疗的副反应可以被化疗后所获得的肿瘤症状的持续缓解或预期改善即便是没有症状情况下的生活状况所弥补。而患者情况极衰弱的情况下，化疗通常是无用的，也是危险的，应当避免。 使用药物治疗肿瘤的原理是为了能够有选择地杀灭肿瘤细胞，这一原理基于由Skipper等提出的“细胞杀灭”假说。下列的原理由L1210白血病模型得出的： 患肿瘤动物的生存率与肿瘤细胞的数量呈负相关。 单个细胞具有增殖的能力，最终也能杀灭宿主。对于大多数药物来说，剂量和杀灭肿瘤的能力存在明显的关系。 药物剂量一定的情况下，不管存在多少数量的细胞，杀灭的细胞的比例是恒定的，而数量不是恒定的。 此第四条（译者注：可能原文有误，应该为第三条），也是最重要的一条原则，说明药物的细胞杀灭效应是符合一级动力学。譬如，能够将106个细胞杀灭到103个细胞的剂量，也能将1000个细胞杀灭到1个细胞。这个一级动力学的细胞杀灭效应给临床医师的提示是：有必要增加药物的总量，或是达到宿主所能耐受的最大剂量，或是在细胞数量尚不多时开始使用尚能合理耐受的总剂量来杀灭肿瘤细胞。从这一假设所得出的合理的结论是：治愈肿瘤最佳的机会是在疾病的早期。治疗扩散的肿瘤较局限的肿瘤更为困难，控制小肿瘤较大肿瘤要更为容易。 冈珀茨氏生长曲线 动物实验模型（图18-1）显示肿瘤的生长曲线是符合冈珀茨（gompertzian）过程的，即随着肿瘤的增大，其倍增时间逐渐延长。肿瘤生长的冈珀茨特点只有在肿瘤生长达到一个临床可触及的程度时方可显示出来。在亚临床阶段，肿瘤的生长是呈指数级的。尽管在啮齿类动物上证实了其正确性，但是没有证据表明它适合于人类。冈珀茨模型具有显著的临床意义，在过去的20年内指导了大量的临床化疗研究。随着肿瘤出现治疗的反应（即包块变小），推测其倍增时间应减少，这是因为会有更多的细胞进入了增殖周期。因此大量的代谢活跃的细胞会提高肿瘤细胞对周期特异性药物的敏感性，由此药物使用先是采用细胞周期非特异性药物（譬如，环磷酰胺）减少肿瘤的体积，接着使用细胞周期特异性药物（譬如氨甲蝶呤）。尽管这些序贯、联合的方法在理论上颇具吸引力，但是在临床试验中并没有发现有明确的优越性。冈珀茨生长曲线的另一个应用是预计转移的肿瘤较原发灶的肿瘤一般来说会更敏感，尤其是对周期特异性药物。转移灶越小，差分敏感度越大。因此，原发肿瘤对某一化疗方案不敏感并不一定说明转移灶对此方案也不敏感。这一理论使得辅助化疗显得有价值。 细胞杀灭假说和冈珀茨生长理论有一个基本的原理