化药质量研究与质量标准制定的技术要求.ppt

3、溶液澄清度与颜色 溶液澄清度是要求以水为溶剂，将原料药制成一定浓度的溶液，并与指定的浊度标准液比较，根据药物在特定溶剂中的溶解性能，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。 溶液的颜色 是检查以水为溶剂制成供试液的颜色，并与标准比色液比较，或在可见光波长范围内测定吸收度，也可采用仪器测色的方法。 溶液的澄清度与颜色 是指制成供试溶液后，既检查澄清度，又检查颜色，多用于供制备注射用原料药的质量控制。 对于某些非注射给药的原料药，由于要求较宽，在制成供试液后，允许有少量不溶物，可称为“××中不溶物”，又可利用某些杂质在特定溶剂中的溶解性能，通过蒸发称重，进行杂质检查的，称为“××中溶解物”，常用于无机药物和可溶性盐类药物。 4、无机阴离子 药物中其他无机阴离子的混入，大多来自原材料和生产工艺，少数为其降解物，要根据实际情况有选择地加以制订，如氯化物、硫酸盐、硫化物、氰化物、磷酸盐、溴化物、碘化物等，操作均按中国药典现行版方法，但要说明用的第几法，并说明采用方法的原因和实验中产生的现象及解决办法。操作中注意事项可参照《中国药品检验标准操作规范》。在检验时应配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定杂质限量。在资料中列出实测数据，如50ppm，70ppm等。 5、有关物质 主要是在生产过程中带入的原料、中间体、降解物、异构体、聚合物、副反应产物等，对药品纯度要求，应基于安全性和GMP两方面考虑，允许含限定量无害或毒性极低的共存物，但对有毒杂质测定应严格控制，毒性杂质的确认主要根据安全性试验的资料或文献资料。当某杂质与已知毒性杂质结构相似，但又无法分离时，也应认为毒性杂质，应搞清结构，并严格控制含量限度。 有关物质检查通常首选采用专属性好，灵敏度高的色谱法，可根据有关物质的性质选用薄层色谱法、高效液相色谱法、气相色谱法等，有时也可采用显色反应等方法。 薄层色谱法设备简单，操作简便，但分离效果较差，影响重现性和精密度的因素较多，可作为一般有关物质检查。气相色谱法可检查挥发性杂质、有机溶剂残留量的测定，一些不挥发性物质也可用于衍生化试剂制备成挥发性衍生物后进行测定。纸色谱法，柱色谱法和电泳法等，由于操作时间较长，分离效果差故采用不多。毛细管电泳法因具有分离效能高，分析速度快，样品用量少，应用范围广等特点，也可采用。各色谱法均应按中国药典现行版附录《色谱法》的规定和《中国药品检验标准操作规范》的规定进行研究。 在用色谱法检查有关物质的方法学研究中应考虑工艺杂质及降解产物的分离度及能否有效检出（检向限、响应因子）。首先应按药典附录要求考察系统适用性试验，主要是考察主成分与杂质的分离及检测的灵敏度，常用以下方法进行方法学考察： A、如能获得已知杂质作对照，可在原料药中加入适量，证明能达到有效的分离。 B、如未知杂质，或不能获得杂质作对照，则可用含杂质的供试品，如未经精制的原料药粗品中的各杂质峰的分离度，并进行粗品中各杂质峰的分离度，并进行粗品中各杂质峰的归属（将可能存在终产品中的已知工艺杂质如反应中间体加入粗品中）进行试验，证明能达到分离。 C、也可用已精制的原料药经光照或高温、高湿度（RH90%以上）等影响因素试验或经酸碱加热分解、氧化后的供试品进行试验，证明能达到分离，在资料中应详细列出上述的破坏性条件。 用色谱法检查时，应优选分离条件，并附代表性图谱，图谱中应尽量标明成分的位置，TLC法应有实物照片，注明各斑点的RF值，应有检测限（TLC法为最小点样显示量，UPLC法一般为相当于峰高三倍于基线噪音时的注入供试品量）。定量限系指被测物能被定量测定最低量，一般以信噪比为10：1时相应的浓度或注入仪器量进行确定。在分离度试验基础上如有可能可进行重复性、中间精密度、专属性、定量限、线性范围、耐用性、测定溶液稳定性等的研究。 薄层色谱法用于已知杂质检查时，宜采用与一定量的已知杂质对照品，同点样于同一薄层板上，展开后检测；用于未知杂质时，可将供试品溶液定量稀释后作为对照溶液，但应注意杂质斑点与自身对照的呈色要有可比性，结果判断除控制杂质斑点数与限度外，可用两种以上不同浓度的对照溶液分别检测比较。 表2 药品性状项下测定数据 批号 项目 010212 010213 010214 010215 外观 白色结晶 白色结晶 类白色结 白色结晶 性粉末 性粉末 性粉末 性粉末 熔点 128℃- 128.5℃- 127.5℃- 128℃- 129.5℃