巨噬细胞对肿瘤的促进作用.doc

巨噬细胞对肿瘤的促进作用 口腔医学系二队八年制 窦维佳 3012004018 摘要 研究发现肿瘤组织中有大量的巨噬细胞浸润，它是肿瘤微环境的主要构成成分。以前的普遍观点认为巨噬细胞对肿瘤细胞具有抑制杀伤作用。然而越来越多的研究显示，巨噬细胞对肿瘤的影响是双向的，甚至有些类型的肿瘤中它的促进作用大于抑制作用。巨噬细胞可以为肿瘤组织提供良好的生长环境，使肿瘤更具有侵袭性。这也许可以成为临床治疗肿瘤的新思路。 关键词 肿瘤 肿瘤相关巨噬细胞 长期以来，巨噬细胞一直被认为对肿瘤的发生和发展有着重要的抑制作用。在抗肿瘤免疫中，巨噬细胞不仅可以作为提呈抗原的抗原提呈细胞发挥免疫作用，而且还可通过多种机制对肿瘤细胞产生直接溶解作用。然而，近些年越来越多的研究表明，巨噬细胞在抗肿瘤免疫应答中的作用具有双重性，它几乎参与肿瘤细胞的发生、生长、侵袭和转移的全过程，尤其它与肿瘤血管和淋巴管生成有密切联系，有望成为治疗肿瘤的新靶点。 一. 肿瘤相关巨噬细胞 (TAMs) 肿瘤组织可分为实质和间质两部分。其中，肿瘤细胞组成了肿瘤的实质决定肿瘤的生物学性质。而间质对肿瘤实质则起支持和营养作用，肿瘤的发生发展取决于间质。间质成分由结缔组织和血管组成，巨噬细胞是其中的重要组成部分，此时的巨噬细胞被称为肿瘤相关巨噬细胞 (tumor-associated macrophages, TAMs)。在上皮肿瘤中，大量的肿瘤细胞，成纤维母细胞，内皮细胞和浸润的白细胞共同构成了肿瘤生存的微环境[1]。 肿瘤细胞可以分泌大量重要的巨噬细胞细胞趋化因子如TNF, IL-8等介导巨噬细胞向肿瘤部位的游走。Langowski等的研究还表明，肿瘤细胞还可释放较为少见的细胞因子IL-23等，它也能够刺激中性粒细胞和巨噬细胞的浸润[2]。而这些浸润的巨噬细胞又可以分泌趋化因子介导更多的巨噬细胞向肿瘤部位的趋化作用，最终造成了该肿瘤微环境中大量TAMs的聚集，参与肿瘤生长的各个环节。 TAMs与肿瘤的发生 巨噬细胞是炎症反应时的效应细胞，经研究发现，TAMs与癌前病变有着密切的联系，在肿瘤形成之前就有TAMs在其原位聚集[3]。比如,幽门螺杆菌(HP)感染引起的慢性萎缩性胃炎, HP可上调胃上皮细胞释放前列腺素E2 (PGE2) ,而PGE2可加重病灶部位的TAMs浸润。这些炎性细胞可被反复激活并释放活性氧,造成组织细胞的损伤、组织转化以至癌变[4]。另外,肿瘤也常在结核所致的瘢痕附近发生,而且有损伤和致畸作用的活化TAMs,常与肿瘤同时被发现[3]。还有研究表明缺乏TNF的小鼠对皮肤癌有抵抗力[13]，说明TAMs产生的TNF与肿瘤的发生也有一定的相关性。己酮可可碱是一种炎性细胞产生的抑制剂，它能抑制皮肤癌发生模型的乳头状瘤的发生。 三． TAMs与肿瘤的生长 在许多肿瘤中，如乳腺癌、子宫内膜癌和肾癌等都已证实TAMs与肿瘤细胞的分化生长成正相关。有研究表明胃癌中TAMs的表达在高分化组中明显低于中分化组和低分化组。TAMs可以释放多种生长因子，通过自分泌和旁分泌的形式作用于自身和邻近的细胞促使它们释放更多的细胞生长因子从而促进肿瘤细胞的生长和存活，这些生长因子包括EGF、PDGF、HGF、bFGF和TGF2β等L2精氨酸转变为L2鸟氨酸和尿素, L2鸟氨酸是合成多氨(即肉毒碱、精脒和精胺)的底物，多氨是细胞增殖、分化和致瘤性转化的基本物质。有人发现在肿瘤动物模型中，当肿瘤生长良好时，精氨酸酶的活性就随之增强[6]。以前，人们普遍认为NO对肿瘤细胞有杀伤作用可以抑制肿瘤生长。然而，现在许多研究都显示在许多肿瘤组织中，如头颈部鳞癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、妇科肿瘤等，均有NOS的表达和活性的增加[7-9]。而且，NOS的活性与肿瘤恶性程度成正相关。TAMs可以通过诱生型一氧化氮合酶生成NO，这也可能成为TAMs促进肿瘤生长的又一机制。 四．TAMs与肿瘤的侵袭和转移 1. TAMs与肿瘤血管生成 在实体肿瘤的生长和进展过程中,血管生成是一个关键步骤。实验研究结论表明[10-12]， 体外或体内无血管性的微小肿瘤只能生长到很有限的体积。此后肿瘤基质的被动性弥散过程不能为肿瘤提供充足的营养, 或者将肿瘤代谢产物排泄至邻近的基质中。在此种状态下,肿瘤细胞球形体的直径体外3-4 mm,体内1-2 mm,除非肿瘤细胞球形体内有血管生成,否则不会产生肿瘤的进一步生长。同时，新生血管还有利于巨噬细胞向肿瘤部位的游走和浸润，从而间接促进肿瘤的生长。研究发现，巨噬细胞在肿瘤血管生成方面发挥了至关重要的作用。 VEGF 血管内皮生长因子(VEGF)是一种特异性的促内皮分裂素、可增加血管通透性并诱导在血管重塑中起重要作用的蛋白水解酶[13]。VEGF主要由肿瘤细胞和TAMs产生，与血