仿制药及一致性评价处方前研究，制剂特点与相应的处方工艺研究重点解析.ppt

（2）工艺出现的问题 案例分析：国内某公司注册片剂处方相同，但片重仅100mg（规格40mg）和200mg（规格80mg ）。 1）混合均匀性 ---微粉化的API单独过不了40目筛，原料聚成小球体；将原辅料初混后再进行混合时API仍然聚团，过不去60目筛（辅料全通过，剩下原料药的小球）。 将微晶纤维素量提高，使片重超200mg时，可过100目！（原研药40mg规格乳糖量为40mg/片） ---解决办法：原辅料初混，过粉碎机粉筛后（相当于破碎小球，强制过筛）再高速搅拌、制粒。 小结：非布司他分散在辅料中，分散性与辅料量有关，其片重的确定具有很高的科学性。 ---说明处方一致并不能保证质量一致！ ---不能似是而非，需要从“本质上达到一致”。 2）批量对工艺参数的影响--同样的设备，生产批量不同影响不同！ 同样生产线制备不同批量，流化干燥后对干颗粒粒度分布的检测结果： 15万片（最低量） 30万片（半量） 物料量： 15kg 30kg 干燥时间： 30min 45min （进风温度一致） 过80目的细粉率： 4.5% 约80% ---天差地别，导致压片时80mg规格的压片力需要大幅提高。 ---生产时需要根据批量调整粘合剂用量、以及制粒和干燥参数等，即需要研究确定工艺参数的合理范围，以适应不同批量！ * 3.2 例2：阿托伐他汀钙片（立普妥）-以文献为基础反向工程的典范 （1）原研药的反向工程研究 1）处方组成及工艺 ---国外Lipitor说明书有处方组成。 ---规格、片重为：10mg（154mg）、20mg（约308mg）和40mg（约616mg） ---美国专利US Patent 5,686,104详细给出了立普妥的具体处方和湿法制粒的制备工艺，并采用碳酸钙作为稳定剂保护阿托伐他汀钙。 专利处方组成与说明书一致，但有具体用量。 药物6.91%，碳酸钙22%，微晶纤维素40%，乳糖22.19%，交联羧甲基纤维素钠6%，羟丙基纤维素2%，吐温-80 0.4%，硬脂酸镁0.5%。 按工艺案例用量计算，与原研片的片重也基本相吻合！ --- 经EDTA络合滴定法测定立普妥片中碳酸钙量，为21.8%，与专利的22%一致。 ---可以通过HPLC示差检测器或激光蒸发检测器测定出立普妥片中的乳糖含量；或者通过物理的溶解、干燥法测出水溶性辅料的用量。 从上述分析和研究证明专利信息较为可靠！另处方中的吐温-80干法难以加入，湿法制粒工艺的可能性也很高。 2）晶型 文献报道有多晶型现象，辉瑞子公司（沃尼尔·朗伯）在中国申请了阿托伐他汀钙一系列晶型专利，有I型、II型和IV型的新型结晶，其中I型结晶阿托伐他汀水合物为三水合物，比无定形更纯和更稳定。 专利中有各种晶型的X-衍射图谱。 无需再进行晶型的确定研究。只要确定所用原料药为三水合物，且x-衍射图与专利三水合物一致即可！但晶癖有可能出现不一致，如在研究中发现不同批次原料药在同样粒径及粒径分布等一致条件下溶出度差异较大，需要注意此方面问题。 3）主要辅料的用量考察 ---碳酸钙：通过络合滴定法测定出片剂用量。 ---乳糖：HPLC测定或溶解法粗略测定 4）吐温-80的存在部位考察 ---应该是加到片芯中改善API的疏水性。可以通过表面活性剂具有发泡特性，设计实验来初步确认。 ---如在片芯中，可基本确定为湿法制粒工艺，专利较为可靠。 上市说明书的药物结构明确为三水合物的晶型Ⅰ （2）阿托伐他汀钙片研究关键点 1）基本特性： ---具有多晶型； ---溶解度：pH依赖型，随pH增大溶解度增加；且低pH下不稳定。 ---FDA溶出度推荐方法：pH6.8为介质，桨法75转测定（但基本没有区分力）。pH1.2区分力最佳，但药物不稳定1h降解超过15%；选择pH3.5-4.5介质具有一定区分力。 ---BCS分类：Ⅱ类 2）处方工艺研究 ①原研药处方关键点：-API属于较难溶解范畴！ ---API的粒度及粒度分布，应该属于微粉化的范畴。 ---处方中含有促进溶出度的乳糖，改善润湿性的吐温-80。 并没有特别的处方组成和工艺（普通湿法制粒），但BE极难等效，除属于高变异性外，粒度控制和工艺的关键点也是因素之一！ ②仿制药的关键点： ---如何确定API的粒径及分布与立普妥一致！ ---在处方组成一致的情况下，如何寻找工艺上的关键控制点！ ---如何在体外建立起有区分