抗生素杂质研究与控制-基本思路与策略.ppt

寻求杂质可接受性的基本思路、桥接上市产品安全性的重要途径 必要性：抗生素杂质含量较高、杂质类别较多、杂质来源较为复杂 * 参比品是仿制药研发的标杆与基础，因此在求得与上市产品物质一致质量等同时，参比品的选择至关重要，尤其在我国，目前尚无权威“橘皮书”目录可供参考，即使同一品种，市售品的质量水平也有较大差别，如误选较差产品为参比，其中的不良因素在仿制过程中可能被传递甚至放大，严重桎梏仿制水平的提高。一般来讲，建议首选已进口原研产品，也就是说从这个品种的原点开始。 * 30 抗生素杂质限度 类 别 报告限度（%） 鉴定限度（%） 界定限度（%） 原料药 制剂 原料药 制剂 原料药 制剂 半合成 抗生素 0.05※(≤2g); 0.03※※ 0.1 0.10（或1mg）※； 0.05※※ 0.2 0.15（或1mg）※； 0.05※※ 0.2 发酵单组份 抗生素 0.10 0.15 0.15 0.2 0.15 0.2 发酵多组分 抗生素 0.10 0.15 0.15 0.2 0.50/0.15 0.50/0.15 ※日剂量≤2g，※※日剂量2g，（）取最小值 原料药杂质限度 * 某原料药日最大用量为0.5g，与母体结构不密切杂质 报告限度=0.05% 鉴定限度=0.10% 界定限度=0.15% 或1.0mg（TDI） 1) 考虑响应因子问题 33 杂质谱复杂、难以充分纯化、治疗时间有限 对于国内外药典和同类品种标准已明确控制的毒性杂质或降解产物，应进行相应的研究与控制。 现有技术无法鉴定超鉴定限度杂质，至少提供相关结构信息表明其归属：母体化合物、某侧链…，并作为特定的未知杂质使用适当的分析标识进行识别和控制。 全新抗生素新结构杂质—尚应基于毒理学乃至临床研究提供的相关信息 不同种类抗生素限度也不尽相同 改善纯化、降低杂质含量—可能比提供安全性资料更便捷 抗生素杂质限度要求的相关考虑 * 考虑生产工艺与分析方法的正常波动、产品的稳定性 选择工艺相对成熟、多批数、批量接近商业化生产的样品 杂质的限度：平均值 + 3×SD 在杂质的安全性（毒理、临床研究）得到充分验证前提下 杂质的标准控制限度： 　　　　　　　　　　　　　　　 仿制抗生素—对比性研究的基本思路 35 分析方法： 结合产品杂质谱，与ICH成员国药典收载的检测方法进行检测能力和样品测定结果的对比研究，优选专属性好、灵敏度高，能够充分检出相关杂质的检测方法。 分离技术（如HPLC法）与质谱分析（或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品），以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。 分析方法的定量限不应高于(≤)报告限度。 36 37 对照药—仿制研发的基础和标杆 以列表形式，采用多种检测手段，如DAD、LC-MS等技术手段逐个进行对比，对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析。 特定杂质 中国药典、ICH成员国药典规定控制的同品种特定杂质，须进行相同的研究与控制 。 非特定杂质 与原研产品相同的杂质，含量不超过质量标准（药典等）规定或原研产品—可接受。 相同杂质如超出标准规定，或出现原研产品中没有的新杂质—按照新抗生素杂质研究的思路与策略，消除或降低其含量，或进行安全性求证，制定合理限度。 38 对比研究 遗传毒性：泛指各种因素（物理、化学因素）与细胞或生物体的遗传物质发生作用而产生的毒性。 致突变性：与DNA相互作用产生直接或潜在的影响，使基因突变 （bacterial reverse mutation （Ames）试验） 致癌性：具有致癌可能或倾向（需要长期研究！） 警示结构特征 遗传毒性物质：很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生。甲磺酸奈非那韦（Viracept）的故事 * 遗传毒性杂质：杂质控制中的重点关注 ICH Q3A(R2) Impurities in New Drug Substances, 2006 ICH Q3B(R2) Impurities in New Drug Products, 2006 EMA：Guideline on the Limits of Genotoxic Impurities， 2006 EMA：Questions and Answers on the CHMP Guideline on the limits of genotoxic impurities, 2008 FDA: Guidance for Industry: Genotoxic and Carcinogenic Impurities in D