095707_生物信息学与药物设计.ppt

第三讲生物信息学与药物设计 田卫群 武汉大学基础医学院生物医学工程系 学习要求 了解生物信息学在药物设计中的作用及其意义。 理解计算机辅助药物设计的基本原理和步骤。 掌握三个基本概念：组合化学、高通量筛选和计算机辅助药物设计。 初步学会常见计算机化学软件的使用方法。 WHO提出世界公认的医学难题？疾病中的四大顽症？ 恶性肿瘤 艾滋病 呼吸道疾病（哮喘，过敏性鼻炎，肺气肿） 糖尿病/乙肝 一种治疗哮喘、过敏性鼻炎的新药 孟鲁司特简介（英文名：Montelukast ） 孟鲁司特化学分子结构 分子式 C35H36ClNO3S 分子量 608.18 功能：为选择性白三烯D4受体拮抗剂 ，有阻断过敏介质的作用 。 Crystal structure of human leukotriene A(4) hydrolase, a bifunctional enzyme in inflammation 中国新药创制路在何方？ 山东新华制药股份有限公司耗费20余年心血研发出的两个国家一类新药乙氧苯柳胺软膏（1997）和三苯双脒肠溶片（2004） ，居然不被市场所认可。 近年来，该公司每年投资约8000万—9000万元研发新药，发现了七个有效化合物，但最终只有两个做成了一类新药。 漫长的新药研发历程 (10-15 years) 新药临床前研究主要内容 §1 生物信息学与新药发现的关系 Problem 1: 新药发现如何摆脱大量数据的困扰？ 过去，药物学家面临的主要问题——如何获取尽可能多的数据，寻找有潜在药效生物活性的先导化合物（Leading compounds)？——依赖大量的随机筛选（周期长、数量大、花费大） 现在，由于生命科学进入组学时代各种生物分支学科信息的大量涌现，药物学家面临的主要问题——如何摆脱大量数据的困扰，更快更好地发现新化合物实体（New chemical entities，NCE）？——依赖生物信息学技术的虚拟筛选（Virtual screening)(周期短、成本低、效率高） 基于生物信息学的新药设计 新药研究存在两个技术瓶颈 ①与疾病相关的靶标生物大分子（蛋白质、核酸、多糖分子等，一般称为受体）的结构生物学三维结构确证； ②具有生物活性的小分子药物（一般称为配体或底物）的设计和发展。 组学时代-药物开发新技术平台 药物基因组学（pharmacogenomics）是20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学（functional genomics）与分子药理学的一门科学。 阿尔茨海默病（AD）的研究是药物基因组学最好的例证。例如，胆碱酯酶抑制剂多奈派齐和塔克林药物临床应用新进展。 药物蛋白质组学 通过对疾病和正常细胞中蛋白质组进行比较，发现一些疾病相关蛋白质。这些新的蛋白质可以成为药物筛选的作用靶点或是相关疾病的分子标志物。 例如血管紧张素转化酶（ACE）就已被鉴定为在其活性部位含有锌离子的一个金属变构酶。这导致了抗高血压药物酶抑制剂卡托普利(captopril)及其类似物的药物设计。 新药发现的两个技术平台 生物信息学和结构生物学的迅猛发展为以组合化学（combinatorial chemistry )、高通量筛选（high throughput screening, HTS)数据库作为基础的虚拟药物筛选——计算机辅助药物设计提供了极其重要的条件。 生物信息学在药物研究过程中的应用，主要体现在结构分子生物学与计算化学（分子模拟）两方面。 §2 组合化学 (Combinatorial Chemistry )  组合化学是一门将化学合成、组合理 论、计算机辅助设计及机器人结合为一体 的技术。它根据组合原理在短时间内将不 同构建模块以共价键系统地、反复地进行 连接，从而产生大批的分子多样性群体， 形成化合物库 (Compound-library)；然 后，运用组合原理，以巧妙的手段对化合 物库进行筛选、优化，得到可能有目标 性能的化合物结构的科学。 合成技术 组合化学合成化合物库的制备包括固相合成和液相合成两种技术，一般模块的制备以液相合成为主，而库的建立以固相( 有 Merrifield 树脂、sheppard 树脂、Tentagel 树脂、Rink 树脂、Wang 树脂等）合成为主。 目前采用的技术有多中心合成法、茶袋法、光控合成法、珠-肽法和混合-均匀法等。 组合化学应用——新药物的合成与筛选 组合化学应用最多的是在新药设计、合成和筛选方面。 将组合化学 ( 随机设计，合理筛选