基因毒性杂质-全面信息资料PPT.pptx

基因毒性杂质 （Genotoxic Impurities）2012年5月1234主要内容背景知识介绍杂质与杂质限度确定毒性阈值的步骤最大限度地控制杂质1234主要内容背景知识介绍杂质与杂质限度确定毒性阈值的步骤最大限度地控制杂质常见的基因毒性物质苯并芘、黄曲霉素、亚硝胺许多化疗药物也具基因毒性，它们的不良反应是由化疗药物对正常细胞的基因毒性所致，如顺铂、卡铂、氟尿嘧啶等。氨基糖甙类抗生素大剂量、长期使用会引起耳毒性有些特别敏感的病人，仅使用一次或短期使用，就出现了听力损失。研究表明，他们的一个基因上有一点(mtl555G)与别人不同，这使他们对氨基糖甙类药物耳毒性的易感性大大增加。什么是基因毒性杂质是指能直接或间接损伤细胞DNA，产生致突变和致癌作用的物质。常用的缩写PGLs（potentially genotoxic impurities有潜在基因毒性的杂质）GTLs（ genotoxic impurities基因毒性杂质）可能产生基因毒性杂质的环节：新药合成原料纯化储存运输（与包装物接触）。。。。。。有关基因毒性杂质的指南IMPURITIES IN NEW DRUG SUBSTANCESQ3 appendix 2 reference, Step 4 version(25.10.06)新药原料药中的杂质，Q3A(R2),步骤4（06年10月 25日）版 EMEA （欧洲药品局）2006年首先颁布了《基因毒性杂质限度指南》，并自2007年1月1日起正式实施。该指南为限制新活性物质中的基因毒性杂质提供了解决问题的框架和具体做法。ICH2006年，ICH也公布了相应的要求具体内容参见ICH Q3A(R2) 1324主要内容背景知识介绍杂质与杂质限度确定毒性阈值的步骤赖祖亮@小木虫最大限度地控制杂质SFDA质控限度：质量标准中允许的限度，制定限度超过该值，应有充分的依据。FDA原料杂质限度MaximunDaily Dose1每日最大剂量ReportingThreshold2,3报告限度Identification Threshold*鉴定限度Qualification Threshold*毒性限度≤2g /天0.05%0.10%或者每天摄入量1.0mg（取最小值）0.15%或者每天摄入量1.0mg（取最小值）＞2g /天0.03%0.05%0.05%/cber/gdlns/ichq3a.pdfStandard limits for impurities in APIsAPI中杂质的标准限度SFDA制剂杂质限度报告限度最大日剂量≤1g＞1g限度0.1%0.05%鉴定限度最大日剂量＜1mg1mg～10mg＞10mg～2g＞2g限度1.0%或5μg0.5%或20μg0.2%或2mg0.1%质控限度最大日剂量＜10mg10mg～100mg＞100mg～2g＞2g限度1.0%或50μg0.5%或200μg0.2%或3mg0.15%降低到质控限度以下降低到鉴定限度以下No决策树合格NoNoYes考虑病例数与疗程，同时考虑：遗传毒性研究；常规毒性研究；其它特定的毒性终点（酌情而定）。是否与临床不良反应相关？降低到安全限度为什么呀？毒性阈值××如果一个物质的体内试验表明对DNA有潜在的破坏性，可能导致肿瘤产生，我们是否可以这样下结论：任何摄入水平都具有致癌的风险。不存在明显的阈值。毒性阈值×突变的机制：细胞水平：基因突变，染色体重排，其他分子水平：切断或共价修饰DNA的损伤生物系统的纠正措施：修复受损的DNA程序性细胞死亡（凋亡）引入一个新观点：确定一个可接受其风险的摄入量我们是不是做一个试验：剂量从低到高，对其影响性进行线性推断？生物系统的纠错功能使试验不具备可操作性。TTC的概念TTC=1.5微克/天TTCThreshold of Toxicological Concern：毒性物质限量，也可以称之为毒理学关注门槛，是一个默认值。一个未知基因毒性数据的杂质：TTC的概念必须要强调的是TTC是一个风险管理工具，它采用的是概率的方法。意思为：假如有一个基因毒性杂质，并且我们对它的毒性大小不太了解，如果它的每日摄入量低于TTC值，那么它的致癌风险将不会高于10－5的概率。所以TTC不能被理解为绝对无风险的保障。每天摄入1.5微克的基因毒性杂质，被认为对于大多数药品来说是可以接受的风险。使得人一生的致癌风险小于十万分之一。现实生活中，人一生得癌症的概率是四分之一。1324主要内容背景知识介绍杂质与杂质限度确定毒性阈值的步骤最大限度地控制杂质确定毒性阈值的步骤依据化学结构，将杂质分为五类；Step 1:按照分类，确定验证的策略 (参见决策路线图 )；Step 2:按照日剂量，确定原料药中杂质的限度 (参见表1：短期用药推荐容许日摄入量)。Step 3:S