口服氟脲嘧啶药物的选择.ppt

胃肠道肿瘤化疗的基石药物之选 静脉5-FU存在的不足 5-FU是经典的氟尿嘧啶药物，但也有明显的不足： 缺乏肿瘤选择性： 药物经血液循环流经全身，骨髓、消化系统、 CNS以及皮肤不良反应 半衰期短：T1/2 = 10分钟 不可口服：增加住院费用，影响生活质量 治疗周期数长，增加治疗时间、增加病人和家属负担 静脉持续输注是5-FU治疗的主要用药方法，临床需要置入中心静脉插管 可能并发血栓、感染、出血及气胸等 短期内很痛苦； 额外增加医疗费用； 需要住院化疗，占用医疗资源，还往往需要家属陪护。 UFT：利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注 替吉奥通过抑制DPD酶维持全身5-FU浓度，模拟静脉输注 此类氟尿嘧啶类药物特征 FT207,UFT,替吉奥均是通过模拟静脉持续输注，形成了全身浓度均一的5-FU池，成为发挥疗效和产生毒性的基础。 口服前体药物通过延长血浆5-FU半衰期，进而维持肿瘤组织药物浓度. 希罗达则是颠覆了传统思路的机制设计出来的 靶向机制带来高效低毒的结果，扩大治疗窗，扩大治疗成功概率 卡培他滨与放疗的协同作用 希罗达相比其他氟脲嘧啶药物的优势 卡培他滨先由肝脏代谢成为低毒的5-FU前体，肿瘤内再通过TP酶激活成5-FU，因此具有肿瘤组织的靶向性。 TP活性在肿瘤细胞中表达更强，因而希罗达在肿瘤细胞内特异性激活转变为5-FU，而在血浆、正常组织中的5FU池被毒性更低的卡培他滨取代，因而毒性更低。 靶向机制带来高效低毒的同时，扩大了治疗窗，方便调节剂量，增加治疗成功概率。 卡培他滨的血浆5-FU达峰迅速，吸收更快，消除迅速，毒性不易积累。 可通过奥沙利铂、紫杉醇等药物或放疗诱导TP酶增强卡培他滨的抗肿瘤活性，因而可成为联合用药或同步放化疗的基础药物。 生存获益是评价抗肿瘤药物的重要标准 晚期胃癌的化疗：NCCN推荐方案总结 药物和方案的选择(2010版NCCN)： 中国、日本的胃癌患者临床病理学特征比较 胃癌治疗进展中，希罗达已作为和靶向药物联合的基础化疗药物 希罗达正在改变胃癌治疗的模式 希罗达替代静脉5-FU的化疗，减少了治疗时间 卡培他滨减少患者在就诊、治疗方面的时间浪费 结论：希罗达联合方案是高性价比方案 根据临床试验，希罗达方案的疗效优于5-FU方案 口服希罗达治疗完全可以在门诊化疗，而静脉应用 5-FU单药化疗则需住院。如考虑实际发生的住院、陪护、交通等费用，希罗达的社会效益更优。 意大利等南欧国家社会消费水平与国内东南沿海地区相当，其研究表明希罗达可大幅减少社会整体支出 谢 谢！ * * 卡培他滨先由肝脏代谢成为低毒的5-FU前体，肿瘤内再通过TP酶激活成5-FU TP活性不同组织间在活化酶表达水平不同，药物可经肿瘤中独有的酶介导后选择性地在肿瘤中特异性激活转变为5-FU，而在血浆、正常组织中的5FU池被毒性更低的卡培他滨取代。 * * 靶向作用使肿瘤组织和血浆5FU浓度差别最大化，摆脱了静脉输注的局限，使得在血浆浓度相似的情况下，肿瘤内浓度得到大幅提高，成为疗效提高的基础 另一个方面血浆和非肿瘤组织内5FU浓度较低，以无毒的化合物分子为主，成为降低毒性的基础 Capecitabine—Animals： Male and female BALB/c nu/nu mice were obtained from SLC Inc. Following at least 1 week of observation, 6- to 7-week-old mice were used. S-1—Animals： Four-week old male donryu strain rats were purchased from Charles River Japan (Tokyo, Japan) and supplied ad libitum with a commercial diet and autoelaved water until use. Male BALB/cA JeI-nu nude mice (5 weeks old), and male and female F344/N JeI-rnu nude rats (each 5 weeks old) were obtained from CLEA Japan (Tokyo,Japan) and maintained in elean cabinets until the end of the therapeutic experiments. * 希罗达能迅速通过肠道以原形吸收，在肝内经羧酸酯酶（分布在肝脏）转变成脱氧氟胞苷(5`-DFCR)，再通过胞苷脱氨酶（分布在肝脏和肿瘤）成为脱氧