第二章中枢神经系统药物78.ppt

剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克 镇痛药 对痛觉中枢有选择性抑制作用，使疼痛减轻或消除的药物。 不影响 意识 不干扰 神经冲动的传导 不影响 触觉及听觉等 合成镇痛药 分类 比较:解热镇痛药与镇痛药 作用部位 外周 中枢 作用靶点 环氧合酶 阿片受体 不能代替吗啡类使用 它只对慢性钝痛有良好的作用 -牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛 无成瘾性 化学命名 17-甲基-4, 5?-环氧-7, 8-二脱氢 吗啡喃 -3, 6?-二醇盐酸盐 三水合物 结构特点 部分氢化菲核(phenanthrene) 光学活性 天然存在的Morphine为左旋体 五个手性碳: C-5、C-6、C-9、C-13、C-14 几何异构 乙胺链 与 C-5、6、14上的氢 顺式 乙胺链 与 C-4，5的氧桥 反式 环的骈合 B/C环呈顺式 C/D环呈反式 C/E环呈顺式 来源 罂粟科（papaveraccae）罂粟 未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高，是主要镇痛成分 发展--Timeline 全合成 理化性质 酸碱性 还原性 脱水及分子重排 鉴别反应 酸碱性 Morphine为两性物质 pKa (HA) 9.9 pKa (HB+) 8.0 碱性 叔氮原子呈碱性， pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐 如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等 中国药典：盐酸盐 酸性 3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解 不与NH4OH成盐溶解 还原性 含酚及氮杂环 Morphine及其盐类易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后，可被氧化变色 还原产物 脱水及分子重排 生成 阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐剂 吗啡的鉴别反应 a. 铁氰化钾+三氯化铁作用 b. 中性三氯化铁试液 c. 甲醛硫酸试液 d. 钼酸铵硫酸溶液 e. 稀硫酸+碘酸钾溶液+氨水 f. 亚硝酸反应 鉴别反应 C. 与甲醛硫酸试液 （Marquis反应） 呈蓝紫色 D. 与钼酸铵硫酸溶液（Fr?hde反应） 显紫色，继变蓝色，最后变为绿色 吸收与代谢 口服 易自胃肠道吸收 肝脏首过效应显著，生物利用度低 故常皮下和肌肉注射 60～70%的Morphine在肝脏与葡萄糖醛酸结合 代谢 1%脱甲基 为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出 作用 镇痛、镇咳和镇静作用 用于抑制剧烈疼痛 麻醉前给药 作用机制 自七十年代初，证实脑中存在阿片受体以及各种镇痛药与受体的亲和力和镇痛效力相关 阿片受体分为?、?、?和σ四种 不同受体兴奋产生各自的生物效应 Morphine的机制 Morphine是?、?、?三种受体的激动剂 作用强度 ? ? ? ? 脊髓以上水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 ++ 缩小 减少 ++ ++ ++ ? 脊髓水平 + - - - + ? - - 散大 - - 致幻 脑啡肽 1974年从哺乳动物脑内发现了二个脑啡肽 亮氨酸 脑啡肽（L-enkephalin） 甲硫氨酸 脑啡肽（M-enkephalin） 内啡肽（Endorphins） 拮抗剂纳洛酮能拮抗脑啡肽作用 在垂体中分离出 ?-内啡肽（ ? -endorphin） 强啡肽A（Dynorphin A） 现发现与Morphine作用相似的肽类20多种 结构分析 脑啡肽具有类似吗啡的部份立体结构 结构改造 克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用 结构改造药物 可待因 17-甲基-3-甲氧基-4，5?-环氧-7，8-二去氢吗啡喃-6?-醇磷酸盐倍半水化合物 作用 体内镇痛活性为Morphine的20%，体外活性仅0.1% 镇痛药和镇咳药，适用于中度疼痛，作为中枢麻醉性镇咳药 临床上最有效的镇咳药之一 有轻度成瘾性 盐酸纳洛酮　 Naloxone Hydrochloride 作用 阿片受体 纯拮抗剂 拮抗强度 为 ? ? ? 解毒剂 用作 麻醉药过量时 工具药物 Morphine受体研究的重要 合成 蒂巴因为原料 体内代谢 N-去烷基，还原