[医药卫生]灭菌工艺.ppt

注射剂灭菌工艺验证漫　谈 主讲人：李新成 杭州天杭空气质量检测有限公司 灭菌工艺验证的必要性 灭菌安全相关的药害事件 美国：1971年3月，7个州8家医院发生了405起败血症 中国：2006年8月，“欣弗”事件，涉及十几个省，160多起严重不良反应，8人死亡 注：引发药害事件的产品均通过了无菌检查 灭菌工艺验证的必要性 无菌检验的局限性一： 无菌的定义 理论上：无菌＝没有任何活的微生物 实际上：无法证明产品中没有活微生物存在 无法对整批产品进行100%检验 检验的结果只是一个基于“可能性”的判断 无菌检验用培养基有其局限性 只进行细菌和真菌的检验 对结果的判定是基于“是否在培养基中生长” 培养条件（如温度和时间）是有限的 我们的工作环境及操作是在相对无菌的状态 灭菌工艺验证的必要性 无菌检验的局限性二： 　　　 产品污染率、无菌检查抽样量和无菌检查 “通过”率，可以用如下数学公式表示： P=(1-q)n q：产品污染率 　　 P：无菌检查通过率 　　　n：无菌检查抽样量 　　　按照药典规定的２０瓶抽样量，假设该批产品的污染率为１％，则该批产品“通过”无菌检查的概率为８２％ 灭菌工艺验证的必要性 　 　　　我们看一下，当固定污染率为0.1%，抽样20瓶时，通过无菌检查的通过率： (1-0.001)20=98.0% 检出染菌的概率为2.0% 抽样1000瓶时，通过无菌检查的通过率： (1-0.001)1000=36.7% 检出染菌的概率为63.3% 抽样3000瓶时，通过无菌检查的通过率： (1-0.001) 3000=4.97% 检出染菌的概率为95.03% 灭菌工艺验证的必要性 共识－－无菌检查合格不能得出产品无菌的结论 　　　 　　　灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理和良好的无菌保证体系 　　　 　　　灭菌工艺的验证是无菌保证的必要条件 　　　 　　　灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产 附：无菌产品检测取样的时机和位置 　无菌灌装产品 批开始、结束及重大故障和调整后 最多24小时为一批 USP 1211 每天灌装的产品应分别做无菌检验 最终灭菌产品 从灭菌柜中最冷点取样 对经不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验 灭菌工艺验证中的几个常用术语 灭菌工艺验证中的几个常用术语 5、过度杀灭法 F0≥12 微生物残存概率＜10-6 6、残存概率法 8≤ F0 ＜12 微生物残存概率＜10-6 7、 无菌生产工艺 无菌保证一般只能达到10-3水平 灭菌工艺验证中的几个常用术语 8 灭菌率 指在某一温度T(℃)下灭菌lmin 所获得的标准灭菌时间L L＝F0/FT＝D121℃/DT＝10(T－121)/Z 9 标准灭菌时间 系灭菌过程赋予一个产品121℃下的 等效灭菌时间 F0 F0=FT×10(T－121)/Z=ΔtΣ10(T－121)/10 灭菌工艺验证要求 验证内容： 空载热分布 满载热分布 热穿透试验 微生物挑战试验（残存概率法） 灭菌前微生物污染水平----数量和耐热性 ----过程控制 空载热分布试验 找出冷点 多个温度探头均匀/重点分布在腔室内， 重复运行代表性灭菌程序，记录个点温度 变化曲线，计算各点温差 通过比较各点温度与平均温度的差异确定冷点 满载热分布试验 找出装载方式下的冷点 以空载试验结果为基础 更接近实际情况 热穿透试验 测定产品实际温度和F0值 以热分布（空载、满载）试验结果为基 础，进一步确定实际样品（或模拟样品） 的冷点. 重要标准 冷点F0 －平均F0≤2min 热穿透试验 微生物挑战试验 以上试验一般应连续进行三次 灭菌前产品的微生物控制 监控的原因 ①产品灭菌前微生物监控是国际规范的要求：世界卫生组织GMPl992 版第17.50 款规定，应制定产品灭菌前微生物污染的控制标准，这一标准与所采用(灭菌)方法的有效性及热原污染的风险相关。 ②注射剂灭菌后的无菌保证